一、概述
胰岛素瘤(lusulinoma)为胰岛B细胞肿瘤,亦称内源性高胰岛素血症,占胰岛细胞肿瘤的70%~75%。大多数为良性,恶性者占10%~16%。临床表现为胰岛素过多或低血糖综合征;1920年Roscose Graham首先用切除胰岛素瘤治疗“自发性低血糖”获得成功。本病的确切发病率不很清楚,国外一些作者报道,其发病率占1/800~1/1000,Mayo医院的材料为1/234;我国文献报道已超过500例。胰岛素瘤可发生于任何年龄,但多见于青、中年,约74.6%的病人发生于20~59岁。男性多于女性,男女之比为1.4:2.1。
胰岛素瘤多数为单发,约占91.4%,少数为多发性。瘤体一般较小,直径在1~2.5cm者占82%左右。位于胰腺头部者17.7%,体部35%,尾部占36%,异位胰岛素瘤的发生率不足1%。
肉眼观察胰岛素瘤表面光滑,呈圆形或椭圆形,偶为不规则形。一般呈粉红色或暗红色,边界清楚,质略硬。肿瘤细胞含胰岛素,大约每克瘤组织含10~30IU,多者达100IU(正常胰腺组织每克含胰岛素1.7IU)。镜下观察:瘤细胞呈多角形,细胞界限模糊,胞浆稀疏较透亮;细胞核圆形或椭圆形,大小一致,染色质均匀细致,核仁一般不易见到;瘤细胞成团排列,与毛细血管关系密切,呈小结节或岛状;瘤细胞亦可呈腺腔样排列,呈菊形团状,腺腔内有时可见红染分泌物,细胞多为柱状,核在基底部;瘤细胞还可呈片状分布。瘤细胞在电镜下可见其分泌颗粒具有B颗粒特征。胰岛素瘤可为良性或恶性,单纯从细胞形态上有时难以确认,最可靠的指标是有无转移。
胰岛素瘤引起的临床症状与血中胰岛素的水平升高有关,但更重要的是胰岛素的分泌缺乏正常的生理反馈调节,而不单纯是胰岛素分泌过多。在生理条件下,正常的血糖浓度是由胰岛素和胰高血糖素调节维持的。血糖浓度下降时,胰高血糖素分泌增加,胰岛素的分泌则受到抑制,当血糖降至1.94mmol/L,胰岛素分泌几乎完全停止。但在胰岛素瘤病人,这种正常的生理反馈机制全部丧失,瘤细胞仍持续地分泌胰岛素,因而发生低血糖。人体脑细胞的代谢活动几乎只能用葡萄糖而不能利用糖原供给热量,故当血糖下降时,就首先影响脑细胞代谢,而出现中枢神经系统症状,如嗜睡、神志恍惚,甚至昏迷等。
二、临床表现
1.典型临床表现:①阵发性发作的低血糖或昏迷、精神神经症状;②发作时血糖低于2.78mmol/L;③口服或静脉注射葡萄糖后,症状立即消失。这三项称为Whipple三联征或胰岛素瘤三联症。低血糖症状多于清晨、空腹、劳累后或情绪紧张时发作,间隔时间为数日、数周或数月发作1次不等。但并非所有病人都有非常典型的症状,有的表现为慢性的低血糖症状,如性格改变、记忆力减退、步态不稳、视物不清,有时出现狂躁、幻觉、行为异常,以至被误诊为精神病。
2.症状:
⑴交感神经兴奋的表现:为低血糖引起的代偿性反应,如面色苍白、四肢发凉、出冷汗、心悸、手颤腿软。
⑵意识障碍:因低血糖所致脑细胞缺乏葡萄糖引起,如精神恍惚、嗜睡、昏迷等;也可表现为头脑不清、反应迟钝、智力减退等。
⑶精神异常:为低血糖反复发作,大脑皮层受到进一步抑制的结果,症状多种多样,严重者有明显的精神症状,有时被误诊为精神病病人,或病人反复就诊于精神病院。
⑷颞叶癫痫:与癫痫大发作相似,为最严重的精神神经症状,发作时知觉丧失、牙关紧闭、四肢抽搐、大小便失禁。
三、医技检查
1.实验室检查
⑴空腹血糖测定:禁食15小时,空腹血糖在2.78mmol/L以下者,可确诊为胰岛素瘤。对一些轻症病人,禁食可延长至24~48小时以上,以诱其发作。本病病人多在禁食15~36小时内出现低血糖症状,如果禁食60~72小时仍不发作,可排除胰岛素瘤。
⑵胰岛素测定:测定病人的空腹或发作时周围静脉血胰岛素水平,是确诊为胰岛素瘤的直接依据。正常人空腹周围血胰岛素水平为5~30μU/ml,平均低于24μU/ml。本病病人不仅胰岛素水平显著升高,即使在低血糖状态下胰岛素水平仍然高(可达100~200μU/ml),为本病最特异试验。除了空腹测定外,还可在手术中经门静脉取血测定胰岛素。
⑶空腹周围静脉血胰岛素浓度与葡萄糖浓度的比值(IRI/G)诊断法:病人禁食15~72小时,再检测周围静脉血胰岛素和葡萄糖水平,并计算胰岛素(IRI)和葡萄糖(G)比值。正常人IRI/G小于0.3;如大于0.3可诊断胰岛素瘤。本方法比单独测定胰岛素或血糖更为准确。
⑷甲磺丁脲(D860)激发试验:甲磺丁脲可刺激胰岛释放胰岛素,产生持续3~5小时的低血糖。①静脉法:早晨空腹抽血测血糖后,静脉注射甲磺丁脲(20~25mg/kg体重,溶于20ml生理盐水中),于注射后5、15、30、45、60分钟各测血糖1次,第2、3小时每半小时测血糖1次,观察血糖变化。正常人在用药后半小时血糖达最低值,1.5~2小时恢复正常。胰岛素瘤病人注药后5~15分钟出现明显低血糖,且2~3小时后低血糖仍不恢复。②口服法:口服甲磺丁脲和碳酸氢钠各2g,然后每半小时测血糖1次,连续5小时。正常人于服药后1~3小时内血糖达最低值;胰岛素瘤病人可早期出现血糖最低值,且持续3~5小时血糖不回升,血浆胰岛素含量增高。
⑸胰高血糖素试验:静脉注射胰高血糖素1mg,每30分钟测血糖和血浆胰岛素水平。30分钟内血糖迅速升高,而胰岛素浓度下降;注射后1~1.5小时血糖降至正常,2小时后出现低血糖,而胰岛素含量升高。如果血糖低于2.5mmol/L,胰岛素>100μU/ml,即可明确诊断。正常人无低血糖表现。本试验阳性率达80%,且较甲磺丁脲法安全,准确性更大。
⑹胰岛素原与胰岛素比值测定:正常人胰岛素原与胰岛素的比值不超过25%;而胰岛素瘤病人的比值增高;有恶性变时更加显著。
⑺其他试验:L-亮氨酸试验、钙剂激发试验、血清C-肽测定等都对胰岛素瘤的诊断有帮助,并有助于排除其他低血糖的原因。
2.定位检查
⑴无创性检查:①B超:由于B超检查具有简便、无创和费用低廉等优点,有一定的应用价值。②电子计算机断层扫描(CT):在胰岛素瘤的定位诊断中,CT是最广泛应用的无创性检查方法,且增强扫描比平扫的敏感性更高,能更好地了解肿瘤与胰腺、胆总管之间的关系。③核磁共振(MRI):随着核磁共振检查的逐步推广,也已开始用于胰岛细胞瘤的定位诊断。一般认为其敏感性与CT相仿。
⑵有创性检查:①选择性腹腔动脉造影:由于胰岛素瘤含有丰富的血供,通过高选择性腹腔动脉造影(脾动脉或胃十二指肠动脉),能清楚地显示肿瘤的位置,尤其是结合运用数字减影(DSA)等新技术,可使准确定位率更高。②经皮肝穿刺门静脉系统置管分段取血测胰岛素又称选择性门静脉系统分段取血。其判断肿瘤部位具有很高的符合率。③术中B超:本方法对于位于胰腺头部、位置深、体积小的肿瘤的诊断尤为适用。④选择性动脉注射美蓝:通过动脉或静脉注射美蓝,有助于寻找胰岛素瘤的所在部位。
四、诊断依据
1.中青年多见,低血糖症状突然发作,多在午夜至凌晨、餐前、空腹、体力劳动后。发作有日益频繁且有加重趋势。
2.低血糖发作时,面色苍白,出冷汗,心悸,烦躁,瘫痪,口渴,重者可突然意识障碍,癫痫样发作,幻听,幻视,行为异常,昏迷,暂时性偏盲、偏瘫。也可有一时性头昏、头痛、呕吐、腹痛。低血糖发作可因进食或注射葡萄糖后立即缓解,上述症状消失后如正常人。
3.一般情况良好,因多食可致肥胖。重者可有智力、记忆力减退。
4.空腹血糖多次低于2.78mmol/L,低血糖症发作时血糖可低于1.67mmol/L。
5.禁食试验:多数患者禁食24h后,可出现典型低血糖发作,少数延迟至48~72小时,血糖低于2.78mmol/L。禁食加运动更易诱发。
6.甲苯碘丁脲(D860)试验:多数患者阳性(因可导致严重低血糖,须严密观察)。
7.胰高血糖素试验阳性(胰高血糖素lmg肌注,1小时后出现低血糖)。
8.空腹血浆胰岛素水平升高,多次高于40~50mU/L,胰岛素释放试验可见血浆胰岛素水平高,呈自主性高分泌曲线。
9.C肽抑制试验:静脉注射胰岛素[0.1U/(kg•h)]后引起低血糖;抑制C肽释放,抑制率≥50%为正常,本病不能抑制。
10.CT、MRI、胰动脉造影可发现胰腺内肿瘤。
11.胰腺组织病理检查证实为胰岛β细胞瘤(或癌)。
12.除外其他原因的低血糖症,如慢性肝病、肝癌、下丘脑-垂体前叶功能减退症、慢性肾上腺皮质功能减退症、功能性低血糖症等。
五、治疗原则
胰岛素瘤的诊断一经明确,均应及早手术治疗,切除肿瘤。因为长期共存反复发作低血糖昏迷,可使脑组织,尤其是大脑造成不可逆的损害。
1.手术治疗:麻醉采用全身麻醉或持续硬膜外阻滞麻醉。切口选用左上腹旁正中切口或上腹部弧形切口,青岛市立医院采用Mason切口,据报道显露很好。无论术前检查中是否已确定肿瘤部位,术中均应仔细全面地探查整个胰腺,了解肿瘤的部位、大小、数目、深浅以及有无肝脏转移。为此,应做Kocher切口,游离十二指肠和胰头部;切开胰体、尾部上、下缘腹膜,游离胰体、尾部;沿肠系膜上血管切开并分离腹膜后组织,以探查胰腺钩突部;必要时还需探查有无异位胰腺。术中B超结合手术探查,可使探查更为准确。手术方式应视肿瘤部位、数目而定:
⑴单纯肿瘤切除术:对浅表、体积小、单发的良性胰岛素瘤,行单纯肿瘤切除即可。
⑵胰体尾部切除术:当肿瘤位于胰腺体、尾部、体积较大较深、多发或良、恶性难以鉴别者,可行胰体、尾部切除术。
⑶胰头部的良性胰岛素瘤,可采用楔形切除法,但切缘应距肿瘤0.5~1cm。术中应避免损伤胰管。一旦损伤胰管,应行胰腺空肠Roux-Y吻合术;如果胰管与胆总管均被损伤,则应行胰十二指肠切除术。
⑷对于虽经全面、仔细探查而仍找不到肿瘤者,可行盲目胰体尾部切除术,因为胰岛素瘤位于体尾部者占2/3以上。近年来许多人则采用渐进式胰尾部切除术。对这种隐匿的胰岛素瘤,一般不主张行全胰切除术。
⑸如果病理检查证实为胰岛细胞增生,往往需要切除80%以上的胰腺组织。
⑹手术中注射事项:①术中强调无糖输液和随时监测血糖的变化。②肿瘤组织全部切除后,血糖可比未切除前升高2倍,未见升高者需等待90分钟后才能认为肿瘤未完全切除。③有时病理切片对良、恶性胰岛素瘤也很难鉴别,这时应仔细检查有无肝脏或胰周淋巴结转移,若有转移即为恶性肿瘤。
⑺术后处理:①术后5天内每日测定血糖和尿糖,部分病人可出现术后高血糖,且有尿糖,可通过调节葡萄糖液的输入量和速度来控制,少数病人需用胰岛素控制。一般可在15~20天内下降。②部分病人在肿瘤切除术后症状重新出现,可能为多发性肿瘤术中有遗漏或术后肿瘤再生。③术后常见并发症有胰瘘、假性胰腺囊肿、术后胰腺炎、膈下感染等。
2.非手术治疗
⑴对少数不能手术的病人,可长期服用氯苯甲嗪(Diazoxide),以抑制胰岛素的分泌。增加餐次、多吃糖类也可缓解低血糖症状。
⑵对于恶性肿瘤,或已有肝转移者,可采用二氧偶氮(Nitrogen Dioxide)或链脲霉素(Streptozotocin),该药对胰腺B细胞有选择性损害,对转移性胰岛细胞癌也有一定疗效。左旋门冬酰氨酶(L-asparaginase)、链黑霉素(Streptonigrin)对恶性胰岛素瘤也有作用。