一、概述
隐球菌病（cryptococcosis）是由新型隐球菌感染所引起的亚急性或慢性深部真菌病，主要侵犯中枢神经系统和肺，但亦可侵犯骨髓、皮肤、黏膜和其他内脏。
该菌存在于土壤与鸽粪中，鸽子是重要传染源。但主要是A、D型，热带及亚热带的土壤中并无B、C型，其传染源待明确。皮试调查证明，大多数人感染过隐球菌。恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤患者易发生隐球菌感染，但仍有一半患者并无基础疾病，其原因不明。
新型隐球菌在组织中呈圆形或卵圆形，直径5～12μm，能保留革兰染色；菌体为宽厚的荚膜所包裹，不形成菌丝和孢子，赖出芽生殖。新形隐球菌在室温或37℃时易在各种培养基上生长，在沙保培养基上数天内即可长出菌落，呈乳白色，日久呈黏液状。
根据其荚膜抗原性的不同，新型隐球菌有A、B、C和D四个血清型。国内以A型居多，次为B型和D型，未见C型。荚膜抗原能溶解在脑脊液、血清及尿中，可用特异性血清检测。研究发现B/C型菌株耐5FC者较A/D型菌株为强。
存在于土壤及鸽粪中的隐球菌，可随尘埃一起被人吸入呼吸道内。干燥的隐球菌直径仅1μm，能进入肺泡。隐球菌在体外无荚膜包裹，进入体内后很快形成荚膜，带荚膜的隐球菌具有致病力。侵入人体的隐球菌并不一定致病，细胞免疫在防止隐球菌感染中起主要作用。
隐球菌侵入肺部后，少数形成肉芽肿，并出现症状。隐球菌可由肺部经血而进入中枢神经系统。该菌常侵犯中枢神经系统的原因可能为：①脑脊液中缺乏抗体；②脑脊液中缺乏补体激活系统；③脑脊液中的多巴胺有利于隐球菌生长。
隐球菌脑膜炎对颅底软脑膜病变较显著。蛛网膜下腔有广泛的渗出物积聚，内含单核细胞、淋巴细胞及隐球菌等。也可形成局限性肉芽肿，后者是机体反应较强的表现，由组织细胞、巨细胞、淋巴样细胞及纤维母细胞组成；隐球菌较少发现，大多存在于巨细胞及组织细胞内。病原菌还可沿血管周围鞘膜侵入脑实质内，引起脑干的血管炎，导致局部脑组织缺血和软化，脑实质内亦可形成肉芽肿。隐球菌也可在血管周围间隙中增殖并在灰质内形成许多肉眼可见的囊肿，囊肿内充满隐球菌。皮肤病变有肉芽肿及胶质性损害两种类型，后者的组织反应较少，内含大量隐球菌。
二、临床表现
隐球菌病虽为全身性感染，但以中枢神经系统感染最为多见。肺部感染虽也多见，但常因症状不明显而被忽视，皮肤、骨骼或其他内脏的损害则较少见。
1.中枢神经系统感染：以隐球菌脑膜炎最为常见，一般起病缓慢，初起时症状不明显，或表现为轻度间歇性头痛，以后转为持久性并逐渐加重，偶有急骤起病者。患者大多有发热，一般在38℃左右，亦可高达40℃。约1/3的患者入院时有意识障碍，表现为谵妄、嗜睡、昏睡及昏迷等，抽搐较少。体征有颈项强直、布氏征及克氏征阳性等，1/3患者的锥体束征阳性。少数患者有偏瘫（7%），颅神经损害占1/3，以视神经受累最多，可引起视力模糊，视力减退乃至失明，其他尚可见动眼神经、外展神经、面神经及听神经受累的表现。2/3以上患者的眼底检查有明显的视乳头水肿，少数患者有出血及渗出，如不及时给予特异治疗，病情可逐渐加重而在数月内死亡。少数病例的进展相当迅速，或反复缓解、复发使病程迁延多年之久，亦有自然缓解终而痊愈的个例报告。
2.皮肤和黏膜隐球菌病：罕见，可为原发性或继发性，后者常与脑膜及肺部病变并存。约10%～15%的全身性隐球菌病患者有皮肤、黏膜损害，其中以黏膜病变较多见，常发生于鼻中隔、牙龈、舌、硬颚、软颚、扁桃体及咽喉等处。皮肤损害好发于面颈部、胸背及四肢，初为软疣样或粉刺状丘疹、结节或脓肿，边界清楚，无红晕，继而中央溃破，溃疡可有隆起的乳头瘤样边缘。流出少量带黏液血性的脓液，内含隐球菌。数个溃疡可以融合，很少继发细菌感染。
3.骨和关节隐球菌病：大多为全身感染的一部分，很少单独发生。全身骨骼均可累及，但以骨突、颅骨及脊椎为多。关节很少受累，常继发于邻近的骨骼病变。患处肿痛，可有瘘管形成，排出蛋白样脓液。X线示多发性溶骨性改变，病变进展缓慢。
4.其他：肾、肾上腺、肝、脾、淋巴结、肌肉、胰腺、前列腺等的隐球菌病常为全身性感染的一部分，均较少见。
三、医技检查
1.脑脊液常规检查：70%的患者脑脊液压力增加，一般为200～400mmH2O，慢性病例可在正常范围内，外观清澈、透明或微混。97%病例的白细胞计数轻至中度增多，平均约180×106/L，少数可超过500×106/ L，常以淋巴细胞占优势。90%以上病例的蛋白含量呈轻至中度增高，个别可达400mg/dl以上。糖定量大多减低，少数病例可降至0。氯化物含量轻至中度减低。艾滋病人合并隐球菌脑膜炎时，脑脊液检查可正常，但病原检查阳性。
2.病原检查
⑴涂片：早期脑膜炎脑脊液涂片阳性率可达85%以上，取3～5ml脑脊液，离心沉淀，沉淀物加等量上海墨汁，显微镜下检查。菌体直径4～6μm，外圈有一透光厚壁，厚度一般为5～7μm，厚膜是致病性隐球菌的标志。以10%氢氧化钾液处理或直接涂片作镜检，则只见菌体而不见厚膜，常误认为淋巴细胞。
⑵培养：将标本接种于葡萄糖蛋白胨琼脂培养基上，室温（25℃）或37℃培养2～5天即可生长。非致病性隐球菌在37℃时不生长。培养无生长时需保留3～4周。痰培养阳性率仅20%，脑膜炎病人脑脊液培养阳性率较高。
⑶动物接种：以小白鼠最敏感，将脑脊液或其他标本行腹腔内、尾静脉或颅内注射，小白鼠在2～8周内死亡，脑内可发现大量隐球菌。
3.免疫学试验
⑴抗体检测：隐球菌的厚荚膜内含特异抗原性的多糖体，约90%隐球菌脑膜炎患者的血清或脑脊液中可检出这一抗原或相应抗体。
⑵抗原检测：以隐球菌抗体包被乳胶，则可用来检测抗原。脑膜炎病人脑脊液抗原的阳性率达92%，血清的阳性率为75%。而非脑膜炎病人的阳性率为20%～50%。患者体内若存在类风湿因子，则可出现假阳性，须设立类风湿因子阳性对照。脑脊液含抗原而无抗体者提示病变仍在活动，反之则说明病情在好转中。脑脊液涂片阴性患者的抗原检测可为阳性。
四、诊断依据
新形隐球菌较其他病原微生物容易被发现，脑脊液的墨汁涂片及真菌培养极为重要。鉴于结核性脑膜炎、脑脓肿、部分治疗的化脓性脑膜炎、颅内肿瘤、其他真菌体脑膜炎的脑脊液改变均与隐球菌脑膜炎相似，故是鉴别诊断的重点。
五、治疗原则
药物治疗主要为两性霉素B与5-氟胞嘧啶，或其他抗真菌药物联合治疗。
1.两性霉素B：为七烯类抗真菌抗生素，主要作用于细胞膜的甾醇，使菌体溶解破坏。该药口服极少吸收，肌注局部刺激大，故必须采用静脉缓滴。成人开始的剂量每天为1mg，加入10%葡萄糖液250ml内静脉缓慢滴注（不宜用生理盐水稀释，以免发生沉淀），滴注时间不少于6～8小时。第2天和第3天各为2mg和5mg，加于500ml葡萄糖液中静滴。若无严重反应，第4天可将剂量增至10mg，置于1000ml葡萄糖液中静滴。若仍无严重反应，则以后每天增加5mg，一般每天达30～40mg（最高剂量50mg/d）即可。疗程一般需3个月以上，脑膜炎的治疗总量为3～4g，肺部感染为1～2g。该药易氧化，故应新鲜配制（不宜超过24小时）和避光，孕妇禁用。
主要副作用有：①即刻反应如寒战、发热、头痛、恶心、呕吐、食欲减退等。为减轻副作用，可在滴液中加入地塞米松2～5mg。滴速必须缓慢，快速给药可导致胸闷、窒息感、心跳过速、心室颤动、惊厥等。②发生心肌损害及肝功能损害者占1/4，肾功能损害可达1/3以上，尿中出现蛋白、红白细胞、管型等，停药或减量后可消失或减轻。疗程中应每周检查尿素氮及肌酐，若血尿素氮超过正常1倍、血清肌酐高于265μmol/L时，应隔日给药或暂停用药。③电解质紊乱，本药可影响钾离子代谢，常因排钾增多而引起低血钾症，发生率在40%以上。④静脉炎，多次注射后静脉可硬如条索，有疼痛感，严重者可导致血栓性静脉炎。因此静滴时宜选择远端静脉。⑤本药可作用于红细胞的细胞膜，造成轻度的溶血性贫血，偶见血小板及白细胞减少。
对严重隐球菌脑膜炎经单用静脉滴注治疗无效者或复发病人，可同时由鞘内或小脑延髓池内给药，首次剂量为0.05～0.1mg，加地塞米松2～5mg。注入时用脑脊液反复稀释，以免因药物刺激而导致下肢瘫痪等严重后果。以后逐次增加剂量至每次1mg为高限。鞘内给药一般可隔日1次或每周2次，总量以20mg为宜。副作用有放射性疼痛、头痛、恶心、呕吐、视力减退、蛛网膜炎、膀胱括约肌功能障碍、下肢知觉丧失或暂时性轻瘫等。颅内压增高及视乳头水肿者鞘内给药宜谨慎。
支气管或肺部感染隐球菌病可加用两性霉素B气雾吸入，每次1～2ml（5mg/ml），每天1～2次。
2.5-氟胞嘧啶（5-FC）：本药口服吸收良好，脑脊液浓度为血清浓度的64%～68%，有利于治疗隐球脑膜炎。成人的口服或静脉注射剂量为每天5～10g，儿童每天100%～200mg/kg，分次给予，疗程3个月以上。副作用有食欲不振、恶心；白细胞、血红蛋白及血小板减少；皮疹、嗜睡、精神错乱、肝肾功能损害等。停药后以上副作用均可消失，该药在动物实验中有致畸胎作用，故孕妇禁用。疗程第1个月需每周检查血象及肝、肾功能，以后每月复查1次。
3.联合治疗：两性霉素B与5-FC合用具有协同作用，前者可破坏隐球菌的细胞膜，有利于5-FC渗入菌体，抑制核酸的合成。二药联合应用且可阻止耐5-FC菌株的产生。联合时两性霉素B的每天成人剂量可减少至20mg，副作用明显减少。 两性霉素B尚可与利福平联合应用，对隐球菌病也具协同效果。
4.咪唑类药物：目前该类药物较多，其作用机理都是通过与菌体胞膜结合，使胞浆外渗，菌体溶解死亡。
⑴氟康唑（fluoconazole）初为400mg/d，以后改为200mg/d，分二次给药，初用静脉滴注，病情稳定后改为口服，本药脑脊液浓度相当于血浓度50%～60%。副反应的发生率为10%左右。大多为消化道反应。部分为头痛、头晕、失眠等。用于不能耐受两性霉素B者。
⑵酮康唑（ketoconazole）其体外抗菌作用优于双氯苯咪唑，成人每天口服200～400mg，但因该药不易渗入脑脊液，故不用于脑膜炎患者。
六、预后
经治疗后的隐球菌脑膜炎，病死率为25%～30%，存活者的复发率为20%～30%。40%留有后遗症。