一、概述

任何原因引起的肝内、外胆管疾病，导致胆道阻塞，胆汁淤积，皆可发展为胆汁性肝硬化。分原发性胆汁性肝硬化和继发性胆汁性肝硬化。后者由肝外胆管长期梗阻引起。临床上，病情缓解与恶化交替出现，常伴有其他自身免疫性疾病，如干燥综合征，系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎及慢性淋巴细胞性甲状腺炎等。

1.病因：一般认为胆汁性肝硬化是一种自身免疫性疾病，淋巴细胞被激活后，攻击中、小胆管，导致炎症反应。组织学上，颇似宿主对移植物的排斥反应。与肝脏同种移植的排斥反应有许多相似之处。

2.发病机制：肝脏肿大，呈淡绿色，表面平滑或呈现出细颗粒状，质地坚硬。组织损伤，大致呈如下过程：有淋巴细胞，浆细胞浸润，IgM及免疫复合物沉积，是肉芽肿的成因。胆汁反流、胆管损伤及胆管周围炎症，导致胆管破坏与小胆管增生，汇管区周围炎症及瘢痕形成合分隔形成，周边区淤胆及铜、铁沉积，进一步损伤肝细胞，纤维变伸展，最终导致肝硬化。依据胆汁性肝硬化的发生发展过程，将其病理变化分为4期：①胆小管炎期：特征为肝小叶间胆管或中隔胆管的慢性非脓性炎症，胆小管管腔、管壁及其周围有炎性细胞浸润。主要为淋巴细胞、浆细胞。汇管区因炎性细胞浸润而扩大，并有肉芽肿变，但肝细胞及界板正常。②胆小管增生期：胆小管由于慢性炎症的进行性破坏，代之以纤维组织，多数汇管区难以发现小叶间胆管，但有不典型小胆管增生，此期仍可见肉芽肿。肝小叶周围毛细胆管极度扩张，含浓缩胆酸，毛细胆管破裂，其周围肝细胞肿胀，胞浆疏松呈透亮网状，即羽毛样变性。③瘢痕形成期：汇管区胶原含量增多而炎细胞及胆管减少，偶见淋巴滤泡伴生发中心，中等大小汇管区纤维化最著，肉芽肿不常见，纤维分隔自汇管区向另一汇管区伸展，或向肝小叶延伸，由于碎屑样坏死的并存以及淤胆，铁、铜的沉积，引起肝细胞损伤，以致界板模糊不清。④肝硬化期：汇管区纤维隔互相扩展和连接，分割肝小叶形成假小叶，可见再生结节，一般为小结节性肝硬化，也可呈不完全分隔性，假小叶中央有坏死。

二、临床表现

1.症状体征：90%发生于女性，特别多见于40～60岁的妇女，男:女为1:8。有报道妊娠时发病者约占10%，该病起病隐袭，发病缓慢。

⑴早期：症状仅有轻度疲乏和间歇发生的瘙痒，1/2有肝大，1/4有脾大，血清碱性磷酸酶及γ-GT升高常是唯一的阳性发现，日轻夜重的瘙痒作为首发症状达47%。1/4患者先有疲乏感，且可引起忧郁症，之后出现瘙痒。黄疸作为首发表现者占13%，此类患者常有肝脾肿大，可有黄疣，角膜色膜环，肝掌，蜘蛛痣，抓痕部位有蝶形皮肤色素斑，皮肤变粗、变厚，可能与抓伤和维生素A缺乏有关。

⑵无黄疸期：少数患者血清胆固醇可高达8g/L，掌、跖、胸背皮肤有结节状黄疣，也有沿膝、肘、臀肌腱、神经鞘分布者，杵状指，长骨骨膜炎可伴有疼痛与压痛。

⑶黄疸期：临床黄疸的出现标志着黄疸期的开始，黄疸加深预示着病程进展到晚期，寿命短于2年，此时常伴有骨质疏松、骨软化、椎体压缩，甚至发生肋骨及长骨骨折，这些与维生素D代谢障碍有关。

⑷终末期：血清胆红素直线上升，肝脾明显肿大，瘙痒，疲乏感加重。慢性肝病征象日趋加重，伴食管胃底静脉曲张破裂出血及腹水的患者增多。由于铜的沉积，少数可见角膜色素环。由于肠腔内缺乏胆盐，脂肪的乳化和吸收不良，可发生脂肪泻，此时维生素A、D、K吸收不良，可产生夜盲、皮肤角化、骨骼变化及凝血机制障碍。胆管造影示大胆管正常，小胆管扭曲。最后为肝功能衰竭，曲张静脉破裂、肝性脑病、腹水、水肿伴深度黄疸，往往是终末期表现。

2.并发症：肝性脑病(肝昏迷)：是最常见的死亡原因；上消化道大出血、感染、原发性肝癌、肝肾综合征。

三、医技检查

1.实验室检查

⑴血胆红素增高：以直接胆红素为主，尿胆红素阳性，由于胆红素从胆汁中排出减少，粪胆原及尿胆原均减少。

⑵血清碱性磷酸酶增高：碱性磷酸酶的来源是胆小管上皮，PBC可在临床症状出现之前即有碱性磷酸酶的明显增高。

⑶血脂增高：特别是磷脂和胆固醇增高最明显，甘油三酯可正常或中度增高。

⑷肝功能检查：血清胆酸浓度增加，凝血酶原时间延长，早期注入维生素K后可恢复正常，晚期肝功能衰竭时则不能矫正。血清白蛋白在疾病早、中期正常，晚期则减少；球蛋白增加，主要为α2、饧般球蛋白增高。

⑸免疫学检查：抗线粒体抗体的阳性率可达90%～100%，可作为诊断的重要参考。此抗体在慢性活动性肝炎的阳性率为10%～25%，少数隐匿性肝硬化、系统性红斑狼疮及类风湿性关节炎也可阳性。1/3患者有抗胆管细胞抗体，少数有抗平滑肌抗体和抗核抗体，1/2类风湿因子阳性。血清IgM可增高。抗线粒体抗体、碱性磷酸酶、IgM三者并存对PBC有确诊意义。

2.胆道造影：可用静脉法、经皮经肝胆管造影或内镜逆行胆管造影法，以除外肝外胆道梗阻。

3.肝穿刺活检：活体病理检查，有确诊价值，但如胆汁淤积严重，或有出血倾向应慎重考虑，必要时行剖腹探查并活检。

四、诊断依据

1.多见于40～60岁的妇女。起病为无症状的肝脾肿大，健康体检时发现原因不明的碱性磷酸酶升高，或以皮肤瘙痒、脱屑开始。黄疸多在中后期出现，皮肤灰暗，牙龈出血，腹泻，乏力，骨质疏松软化以及门脉高压，但很少出现食管静脉曲张破裂或腹水。无肝外胆管阻塞症。

2.部分患者有遗传史，可伴发干燥综合征，硬皮病，原发性甲状腺功能低下或肾小管性酸中毒。

3.血清碱性磷酸酶异常增高。达正常值的2～6倍，甚至更高。血清胆红素、胆酸、胆固醇早期正常或轻度升高，后期明显升高。胆红素中50%～60%为结合型胆红素。胆红索升高程度常不及碱性磷酸酶显著。

4.95%患者血清自身抗线粒体抗体阳性，抗线粒体内膜M。抗体阳性对诊断具有特异性。5%～30%患者血清抗核抗体阳性。有些患者血清IgM升高，但无特异诊断意义。

5.逆行胆管造影肝外胆管无明确异常，肝内胆管分布不规则，稀疏似枯树枝状。

6.肝活组织检查初期可见小叶间隔内中小胆管损伤，周围被淋巴、浆细胞密集包围，并可见非干酪坏死肉芽肿。或可见小胆管上皮细胞增生但稀疏。晚期有纤维化及假小叶形成。

具有第1、3、4项的典型表现或第1、2、3、四项者，临床可诊断，再具备第5或第6项者可以确定诊断。

五、容易误诊的疾病

包括梗阻性黄疸，如胆总管结石、胆总管瘤、胰头及胆管狭窄等，主要鉴别方法为胆道造影。应与下列疾病鉴别：

1.慢性活动性肝炎：凡抗线粒体抗体阳性，伴有胆淤及组织学上有胆管异常者，应首先除外慢活肝，我国慢活肝胆淤型较PBC多见，短期皮质激素治疗的效果观察有助于区别这两种病。

2.硬化性胆管炎：此病少见，主要累及大胆管，上述免疫标志物阴性，且多有细菌感染性发热，胆管系统造影可帮助鉴别。

3.药物引起的黄疸：如氯丙嗪、甲睾酮、磺胺、砷制剂等。多由个体过敏引起，有服药史，在服药后数周之内发病，黄疸可持续数年，常伴血嗜酸细胞增高，肝活检没有典型的PBC组织学表现。

六、治疗原则

1.药物治疗

⑴熊去氧胆酸：Heathcote等研究发现熊去氧胆酸可使胆汁淤积症的血清标志物得到改善，3个月内可使血清胆红素明显下降，血清碱性磷酸酶、转氨酶、胆固醇及IgM均明显下降，某些患者肝组织病变得到改善。

⑵D-青霉胺：能降低肝内铜水平，抑制炎性反应，减轻纤维化，延长患者生存期，开始量为每日0.125g，每2周增加0.125g，直至维持量每日0.5g，应长期治疗。严重不良反应有皮疹、蛋白尿、血小板或粒细胞减少，应每周查尿蛋白，4周后每月查1次，观察白细胞计数变化，必要时需中止治疗。

⑶免疫抑制药：①环胞素A，对Ts有明显作用，但因有肝肾毒性不宜久用，每日10mg/kg，治疗8周后血清碱性磷酸酶明显下降。②氨甲蝶呤，早期小剂量（每日15mg，分3次口服，每周1次）应用可改善组织学变化。③硫唑嘌呤，可改善胆管的排泄，似对皮肤瘙痒有效，但副作用较大，且不能阻止肝细胞功能衰竭。用量为2mg/kg，需长期用药。

2.对症治疗

⑴瘙痒：可用抗组织胺药物，如异丙嗪、扑尔敏、苯海拉明等。消胆胺每日5～10g，剂量从小量开始，以能控制瘙痒为度。氢氧化铝，每日4～20g，能与胆汁酸结合，对肝性瘙痒有效。

⑵骨质疏松及骨化：可采用维生素D每日1～2万U肌肉注射。葡萄糖酸钙每日15mg/kg，稀释到葡萄糖液静脉滴注，每日1次，10日1疗程，需要时间隔2～3月重复1疗程。

⑶夜盲症：维生素A，每日2.5～5万U。血清锌低于正常可口服硫酸锌，每日220mg，连服4周，至暗适应恢复正常。

⑷凝血机制障碍者：维生素K1，每日10mg。

⑸肝移植：PBC终末期患者为肝移植对象。

⑹饮食：低脂肪（每日50g以下）、高糖、高蛋白饮食，多食蔬菜。

⑺食道胃底静脉曲张破裂出血、肝昏迷治疗同肝硬化。

七、预后

因肝硬化合并顽固性腹水持续时间长或合并感染，原有肝病加重等因素，出现少尿、无尿、氮质血症、低血钠、低尿钠等情况时预后极差。