一、概述
原发性醛固酮增多症(primary aldosteronism,简称原醛症)是由于肾上腺皮质病变致醛固酮分泌增多,引起潴钠排钾,体液容量扩张而抑制了肾素一血管紧张素系统,属于不依赖肾素-血管紧张素的盐皮质激素过多症。以往认为此病约占高血压患者中的0.4%~2.0%,近年采用血浆醛固酮浓度/血浆肾素活性比值(同一血样,无药物或其他因素干扰)对血钾正常的高血压病患者进行筛查,发现近l0%为原发性醛固酮增多症。
1.病因:病因尚不甚明了,根据病因病理变化和生化特征,原醛症有五种类型:
⑴肾上腺醛固酮腺瘤(aldosterone-producing adenoma,APA)是发生在肾上腺皮质球状带并分泌醛固酮的良性肿瘤,即经典的Conn综合征。是原醛症主要病因,临床最多见的类型,占65%~80%,以单一腺瘤最多见,左侧多于右侧;双侧或多发性腺瘤仅占10%;个别患者可一侧是腺瘤,另一侧增生。瘤体直径1~2cm之间,平均1.8cm。重量多在3~6g之间,超过10g者少见。肿瘤多为圆形或卵圆形,包膜完整,与周围组织有明显边界,切面呈金黄色,腺瘤主要由大透明细胞组成,这种细胞比正常束状带细胞大2~3倍。光镜下显示肾上腺皮质球状带细胞、网状带或致密细胞,以及大小不同的“杂合细胞”。“杂合细胞”表现了球状带和束状带细胞的特点,有些腺瘤细胞可同时存在球状带细胞弥漫性增生。电镜下瘤细胞的线粒体嵴呈小板状,显示球状带细胞的特征。醛固酮瘤的成因不明,患者血浆醛固酮浓度与血浆ACTH的昼夜节律呈平行,而对血浆肾素的变化无明显反应。此型患者其生化异常及临床症状较其他类型原醛症明显且典型。
⑵特发性醛固酮增多症(idiopathic hyper aldosteronism,IHA)简称特醛症,即特发性肾上腺皮质增生,占成人原醛症10%~30%,而占儿童原醛症之首。近年来发病率有增加趋势。其病理变化为双侧肾上腺球状带的细胞增生,可为弥漫性或局灶性。增生的皮质可见微结节和大结节。增生的肾上腺体积较大,厚度、重量增加,大结节增生于肾上腺表面可见金色结节隆起,小如芝麻,大如黄豆,结节都无包膜,这是病理上和腺瘤的根本区别。光镜下可见充满脂质的细胞,类似正常束状带细胞。结节大都呈散在分布,也可呈簇状。特醛症的病因还不清楚。特醛症组织学上具有肾上腺被刺激的表现,而醛固酮合成酶基因并无突变,但该基因表达增多且酶活性增加。研究发现,血清素拮抗药赛庚啶可使此种类型患者血中醛固酮水平明显下降,提示血清素活性增强,可能与本症的发病有关。但尚无证据表明前述任何一种前阿片黑素促皮质激素原(pro-opiomelanocortin,POMC)产物在特醛症患者血循环中达到可刺激球状带细胞功能的浓度。特醛症患者的生化异常及临床症状均不如APA患者明显,其中血醛固酮的浓度与ACTH的昼夜节律不相平行。
⑶糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症(glucocorticoid-remediable aldosteronism,GRA)又称地塞米松可抑制性醛固酮增多症(dexamethasone suppressible hyperaldosteronism,DSH)。是一种特殊类型的原醛症,约占1%。多于青少年起病,可为家族性或散发性,家族性者以常染色体显性方式遗传。肾上腺呈大、小结节性增生,其血浆醛固酮浓度与ACTH的昼夜节律平行。本症的特点是,外源性ACTH可持续刺激醛固酮分泌,而小剂量地塞米松可抑制醛固酮的过量分泌,并使患者的血压、血钾和肾素活性恢复正常。其发病的分子生物学机制研究发现。编码醛固酮合成酶的基因和编码11-β-羟化酶的基因发生非对等交换。并产生了一个新的嵌合基因,嵌合基因的5’端为11-β-羟化酶受ACTH调节的序列,其3’端则为醛固酮合成酶的编码序列。嵌合基因转录翻译产物具有醛固酮合成酶的活性,但因其5’端含有受ACTH调节的序列,可导致醛固酮的合成和分泌受ACTH的调节并主要在束状带表达。当使用外源性皮质激素时,因反馈抑制了垂体ACTH的分泌,嵌合基因的表达水平下降,醛固酮的分泌也降低,故给患者外源性地塞米松,可较满意地控制病情。
⑷原发性肾上腺皮质增生(primary adrenal hyperplasia,PAH)约占原醛症的1%。Kater等在1982年发现有4例介于APA和IHA之间的病例,其病理形态上与IHA相似,可为单侧或双侧肾上腺球状带增生,但其生化改变与APA相似。本症对螺内酯治疗有良好的反应,肾上腺单侧或次全切除可纠正醛固酮过多的症状和生化异常。
⑸醛固酮生成腺癌(aldosterone-producing carcinoma,APC)它是肾上腺皮质腺癌(adrenal cortical carcinoma)的一种类型,占原醛症的1%~2%。可见于任何年龄段,但以30~50岁多发。
在文献中也有将异位醛固酮分泌腺瘤和癌(ectopic aldosterone producing adenoma and carcinoma)归入原醛症中的一个类型,极为罕见,可发生于肾脏、肾上腺残余组织或卵巢。
2.发病机制:不论何种病因或类型所致的原醛症,其病理生理变化均由超生理需要量的大量醛固酮所致,主要为高血钠、低血钾、肾素-血管紧张素系统被抑制以及碱中毒。
醛固酮是人体内最主要的盐皮质激素,它的主要生理作用是促进肾脏远曲小管和集合管对钠离子的重吸收及对钾离子排泄。原醛症患者可分泌大量醛固酮,发挥上述生理效应:①使钠重吸收增加,尿钠排出减少,钠代谢呈“正平衡”。体内钠潴留导致细胞外液扩张、血容量增多;②细胞外液中Na的浓度增高后,Na向细胞内转移,血管壁细胞内的钠浓度增高,可使管壁对血中去甲肾上腺素等加压物质的反应增强;③动脉血管壁平滑肌细胞内的钠浓度增加,致使细胞内水潴留、血管壁肿胀、管腔狭窄、外周阻力增加。由于上述因素的综合作用,形成高血压。
当血钠浓度增高和细胞外液扩张达到一定程度时,心房内压力感受器受刺激、心房肌分泌心钠素(心房利钠多肽atrial natriureticpolypeptide,ANP)。心钠素是一种排钠、利尿、降血压的循环激素,它的分泌受血中的钠浓度和血容量的影响,血钠浓度增高或血容量增加均能刺激心房内压力感受器,使心房肌细胞释放心钠素。心钠素分泌增多继而抑制肾近曲小管对钠的重吸收,使到达远曲小管的钠离子浓度增加,超过醛固酮作用下远曲小管重吸收钠的能力,尿钠排泄增加,从而代偿了大量醛固酮的钠潴留作用,使钠代谢达到近乎平衡状态,不再继续潴钠,因而避免或减少细胞外液进一步扩张所致的恶性高血压、水肿、心力衰竭等的发生。此种在大量醛固酮作用下,肾小管摆脱醛固酮的影响,不再继续出现显著潴钠,称为对盐皮质激素的“脱逸(escape)”现象。心钠素还可以抑制肾小球旁细胞肾素的分泌及肾上腺皮质醛固酮的分泌,并能对抗血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)的缩血管作用。
醛固酮的排钾作用与其钠重吸收的作用密切相关。醛固酮促进肾远曲小管排钾的作用,受到达远曲小管Na浓度的影响,远曲小管内Na的含量越高,尿中K排出越多。反之肾远曲小管内Na的含量减少,K分泌减少、尿中的K排出亦减少。所以当钠摄入减少或近曲小管钠重吸收增加,到达远曲小管的钠减少时,醛固酮的排钾作用即明显减弱。尿钾排出是一个被动过程,当远曲小管腔内的Na被重吸收后,肾小管腔内液的电离子呈负性状态,此时小管细胞内的阳离子K和H即随着电化学梯度被分泌至小管腔内液中而随尿排出。原醛症患者由于大量醛固酮促进远曲小管的钠重吸收增加,故钾的排泄亦增加,尿中大量失钾,导致机体严重缺钾,出现一系列因缺钾而引起的神经、肌肉、心脏、肾脏及胰腺的功能障碍。而且,钾的排泄不受“脱逸”的影响而减少,这是由于钠“脱逸”是在心钠素的作用下,近曲小管的钠重吸收减少,而并非远曲小管中钠重吸收减少所致,故远曲小管中钠重吸收以及Na-K交换不变,钾仍不断丢失。因此原醛症患者高血钠常不明显,但低血钾却非常普遍。细胞内大量钾离子丢失后,此时细胞外液的Na和H进入细胞内,Na和H离子由细胞内排出的效能降低。故细胞内Na和H增加,细胞外液H减少,引起细胞内液pH下降呈酸血症,细胞外液血的pH上升,CO2CP增高呈碱血症。
在临床常见由其他原因(如厌食、呕吐、腹泻)引起体内缺钾时,肾小管上皮细胞的K含量减少,于是远曲小管内的Na-K交换减少,Na-H交换增加,尿呈酸性。而在原醛症患者中,尽管肾小管上皮细胞内缺钾,但由于大量醛固酮的潴钠排钾作用,远曲小管中Na-K交换仍被促进,Na-H交换则被抑制,肾小管细胞分泌H减少,故尿不呈酸性,而呈中性,甚至碱性或弱碱性,因此细胞内液酸中毒,细胞外液碱中毒及碱性尿就成为原醛症的特征。碱中毒时细胞外液游离钙减少,加上醛固酮促进尿镁排出故使血镁降低。同时原醛症患者高血容量,使入球小动脉的邻球装置细胞压力感受器兴奋性增高,抑制肾小球旁器细胞分泌肾素,从而减少血管紧张素的生成。故呈现典型的低肾素原醛症的临床表现。
二、临床表现
1.症状和体征:不论何种病因或类型的原醛症,其临床表现均是由过量分泌醛固酮所致。原醛症的发展可分为以下阶段:①早期:仅有高血压期,此期无低血钾症状,醛固酮分泌增多及肾素系统活性受抑制,导致血浆醛固酮/肾素比值上升,利用此指标在高血压人群中进行筛查,可能发现早期原醛症病例;②高血压、轻度钾缺乏期:血钾轻度下降或呈间歇性低血钾或在某种诱因下(如用利尿剂、或因腹泻)出现低血钾;③高血压、严重钾缺乏期:出现肌麻痹。
⑴高血压:是原醛症最常见的首发症状,临床表现酷似原发性高血压,有头痛、头晕、乏力、耳鸣、弱视等在门诊内科就诊。可早于低钾血症2~7年前出现,大多数表现为缓慢发展的良性高血压过程,呈轻~中度高血压(150~170/90~109mmHg),随着病程、病情的进展,大多数患者有舒张期高血压和头痛,有的患者舒张压可高达120~150mmHg。少数表现为恶性进展。严重患者可高达210/130mmHg,对降压药物常无明显疗效。眼底病变常与高血压程度不相平行,但同样可引起心。脑、肾等靶器官损害,如左心室肥厚、心绞痛、左心功能不全、冠状动脉瘤和主动脉夹层;一过性脑缺血发作或脑卒中、视网膜出血;肾功能不全等。
原醛症患者虽以水、钠潴留血容量增加引起血压增高,但因“脱逸”现象的产生,使原醛症多数患者高血压呈良性经过且不出现水肿。APA患者夜间血压呈“勺形”下降,似乎仍存在昼夜节律。GRA型患者常有母系高血压病史。
⑵低血钾:在高血压病例中伴有自发性低血钾,且不明原因尿钾异常增高者,应首先考虑原醛症的诊断。血钾在疾病早期可正常或持续在正常低限,临床无低钾症状,随着病情进展,病程延长,血钾持续下降,80%~90%患者有自发性低血钾,在APA型患者中较为突出,而在IHA和地塞米松可抑制型的原醛症患者中可不明显甚至缺如。部分患者血钾正常,但很少>4.0mmol/L,进高钠饮食或服用含利尿剂的降压药物后,诱发低血钾发生。
由于低血钾常在3mmol/L以下,可以导致以下临床症状发生:①神经肌肉功能障碍:低血钾可使神经肌肉兴奋性降低,表现为肌无力和周期性瘫痪,常突然发生,初发有麻木感、蚁走感,继而多在清晨起床时忽感双下肢不能自主移动,反射降低或消失,双侧对称,重则可累及双上肢甚至发生呼吸肌麻痹,引起呼吸及吞咽困难。当胃肠平滑肌也呈弛缓状态,患者有食欲不振、腹胀、嗳气,亦为低血钾常见症状。持续时间不定,短者数小时,长者数天至数周不等,发作较轻者,可自行缓解,重者必须及时抢救,给予口服或静脉补钾治疗,方可缓解。血钾越低,麻痹发生机会越多。而当细胞外液低钾明显,细胞内液低钾不明显时,则更易出现麻痹。部分患者可有肢端麻木,手足搐搦及肌肉痉挛,亦可与阵发麻痹交替出现。在低血钾严重时,由于神经肌肉应激性降低,上述症状不出现或比较轻微,而经过补钾后,神经肌肉应激功能恢复,手足搐搦和痉挛变得明显。体检可见Trousseaus征及Chvostek征阳性这是由于低钾引起的代谢性碱中毒。碱血症使血中游离钙减少,加之醛固酮有促进钙、镁排泄,造成游离钙降低及低镁血症。应同时补钙、镁。Davies的报道,认为仅严重的低血钾即可引起搐搦发生。②肾脏表现:由于长期大量失钾、细胞内低钾、高钠和酸中毒,使近曲小管细胞空泡变性、远曲小管和集合管上皮细胞颗粒样变,形成失钾性肾病。肾小管浓缩功能减退,引起多尿、夜尿增多,还与原醛症患者尿钠排泄的昼夜规律颠倒有关,正常因体位关系,大多数钠在白天排泄、而原醛症患者多在夜间排泄。醛固酮过多使尿钙及尿酸排泄增多,易发生肾结石及泌尿系感染、肾盂肾炎、肾间质瘢痕形成。由于长期继发性高血压可导致肾动脉硬化、蛋白尿、肾功能不全。③心血管系统表现:心肌肥厚;②心律失常;③心肌纤维化和心力衰竭;④糖耐量异常;⑤儿童原醛症。
2.并发症:原醛病人因其肾素分泌被抑制可并发一种相对良性的高血压,如高血压长期持续存在,可致心、脑、肾损害。长期低血钾也可致心脏受累,严重者可致心室颤动。据报道在58例原醛病人中34%的病人有心血管并发症,15.5%的病人发生脑卒中,其中6.9%为脑梗死,8.6%为脑出血。并发高心病者9.4%,尿毒症1.9%,脑卒中13.2%(脑梗死5.79%,脑出血9.4%)。
三、医技检查
1.实验室检查
⑴低血钾:大多数患者血钾低于正常,多在2~3mmol/L,也可低于1mmol/L,低钾呈持续性。
⑵高血钠:轻度增高。
⑶碱血症;细胞内pH下降,细胞外pH升高,血pH和二氧化碳结合力在正常高限或轻度升高。
⑷尿钾高:与低血钾不成比例,在低钾情况下每天尿钾排泄量仍>25mmol。胃肠道丢失钾所致低钾血症者,尿钾均低于15mmol/24小时。
⑸尿比重及尿渗透压降低:肾脏浓缩功能减退,夜尿多大于750ml。
⑹血浆醛固酮(PAC)、肾素活性(PRA)测定及卧、立位试验:北京协和医院测定血浆醛固酮、肾素活性的方法是:于普食卧位过夜,次日晨8时空腹卧位取血后立即肌注速尿40mg,然后立位活动2小时于上午10时立位取血,分别用放射免疫分析法测定血浆醛固酮、肾素活性浓度。血浆醛固酮正常值卧位58.2~376.7pmol/L、立位91.4~972.3pmol/L,血浆肾素活性正常值卧位0.2~1.9ng/(ml•h)、立位1.5~6.9ng/(ml•h)。原醛症患者卧位血浆醛固酮水平升高,而肾素活性受到抑制,并在活动和应用利尿剂刺激后,立位的肾素活性不明显升高。
因为原醛症和原发性高血压患者的血浆醛固酮水平有重叠,目前大多数学者提出用血浆醛固酮与肾素活性的比值(PAC/PRA)来鉴别原醛症与原发性高血压,若PAC(ng/dl)/PRA(ng/ml•h)>25,高度提示原醛症的可能,而PAC/PRA≥50则可确诊原醛症。
⑺尿醛固酮水平测定:正常人在普食条件下尿醛固酮排出量为9.4~35.2nmol/24小时,原醛症患者明显升高。
⑻血浆18-羟皮质酮(18-OH-B)测定:肾上腺皮质醛固酮分泌瘤患者血浆18-OH-B(醛固酮的前体)水平明显增高,多>2.7mmol/L(100ng/dl),而特发性醛固酮增多症和原发性高血压患者则低于此水平。
⑼生理盐水滴注试验:患者卧位,静脉滴注0.9%生理盐水,按300~500ml/小时速度持续4小时正常人及原发性高血压患者,盐水滴注4小时后,血浆醛固酮水平被抑制到277pmol/L(10ng/dl)以下,血浆肾素活性也被抑制。原醛症,特别是肾上腺皮质醛固酮瘤患者,血浆醛固酮水平仍大于277pmol/L(10ng/dl),不被抑制。但肾上腺皮质球状带增生患者,可出现假阴性反应,即醛固酮的分泌受到抑制。但应注意对血压较高及年龄较大、心功能不全的患者应禁做此试验。
⑽卡托普利(开博通)试验:正常人或原发性高血压患者,服卡托普利后血浆醛固酮水平被抑制到416pmol/L(15ng/dl)以下,而原醛症患者的血浆醛固酮则不被抑制。
⑾安体舒通试验(螺内酯):醛固酮增多症患者,一般服药1周以后血钾上升,血钠下降,尿钾减少,症状改善。继续服药2~3周多数病人血压可以下降,血钾基本恢复正常,碱中毒纠正。此试验只能用于鉴别有无醛固酮分泌增多,而不能鉴别醛固酮增多是原发还是继发。
⑿钠负荷试验:低钠试验原醛患者尿钾排量明显减少,低血钾及高血压减轻。尿钠迅速减少与入量平衡,肾素活性仍然受抑制;高钠试验正常人及高血压病人血钾无明显变化,原醛症患者血钾可降至3.5mmol/L升以下,症状及生化学改变加重,血浆醛固酮仍高于正常。
2.肾上腺B超:可检出直径>1.3cm以上的肿瘤。但对小腺瘤则难以确诊以及与IHA相鉴别。
3.肾上腺CT扫描:在对肾上腺病变的定位诊断中列为首选。并被推荐用于鉴定其类型,它可观察正常肾上腺形态,并能检测出直径为7~8mm的APA。APA为圆形或卵圆形,边缘完整,由于腺瘤细胞内含有丰富脂质,故表现为低密度(-33~28Hu)。当发现单侧肾上腺直径>1cm的等密度或低密度肿物影时,提示APA,但应注意鉴别突出于肾上极的小囊肿、扭曲的脾血管、由于部分容积效应产生的结节影,并应在确诊原醛症后进行CT检查,以除外一些无功能肾上腺意外瘤。其诊断正确率70%~90%。而肿块直径>3cm(尤其>6cm),外形不规则,瘤体内部不均质肾上腺肿块,则APC可能性极大。如肿块影在非增强片中CT值低于11Hu,增强后无明显强化变化,则提示为腺瘤。分泌醛固酮腺瘤的CT值低于分泌皮质醇的腺瘤和嗜铬细胞瘤。多数IHA患者可显示肾上腺正常或一侧、两侧肾上腺弥漫性增大,边缘平直或饱满,其密度较致密。如为结节性增生则与腺瘤难以鉴别,其诊断阳性率约为50%~70%。
4.磁共振成像(MRI):对APA诊断特异性高,准确性约为85%。人们认为MRI检查并不优于CT扫描,亦有人认为对原醛症类型的评估是有前景的技术,但不如CT检查经济。
5.131 I化胆固醇肾上腺扫描:此项检查适用于对生化检查提示原醛症,而CT检查不能确诊的患者,并对APA和IHA的鉴别有一定价值。根据131 I化胆固醇在肾上腺转化为皮质激素的原理,用扫描法可显示腺瘤及增生组织中131 I的浓集部位。如发现一侧肾上腺有放射性浓集,提示该侧有腺瘤。一般腺瘤在1cm以上者,90%能作出正确定位。如两侧均有放射性浓集,提示为双侧增生,符合率70%。有时两侧肾上腺的放射性浓集不对称,一浓一淡,可给予口服地塞米松1mg,每日4次,3天后再给以核素示踪剂量,检查期间继续服用地塞米松。APA患者于48~72小时后,患侧肾上腺有放射性浓集而对侧无,原醛症患者72~120小时后则表现双侧肾上腺均有轻度的放射性浓集。本项检查对直径<1~1.5cm的肾上腺结节缺乏敏感性,对APC患者因瘤体中无核素浓集,故不能诊断。
6.双侧肾上腺静脉插管分别采血测定醛固酮:此项检查已成为原醛症分型定侧的金标准。对于基础激发试验阴性的原醛症包括血管紧张素Ⅱ反应型APA,或CT扫描为正常直径<5mm的微小APA,需进行此项检查。若一侧肾上腺静脉血中的醛固酮是对侧的2倍以上,或两侧浓度相差554pmol/L(20ng/dl),则高的一侧为APA。若双侧肾上腺静脉血中的醛固酮均增高,但浓度仅相差20%~50%,可诊断为IHA。因属有创性,有血栓形成、出血等并发症,故对于有典型临床表现及CT、MRI或放射性核素扫描能够确诊的病例,不需进行,此项检查仅限于诊断确有困难的患者。
APC很少见其特点是有明显高醛固酮血症、严重的低血钾<2.5mmol/L,和代谢性碱中毒,呈自主性,对体位、ACTH及钠负荷兴奋皆无反应。往往同时分泌糖皮质激素、性激素形成混合型,均有相关临床表现和内分泌异常;亦有单独分泌醛固酮的报道,但较罕见。约半数有功能性恶性肿瘤,在临床易于发现,而其余半数出现局部症状、发现腹部包块或发现淋巴、肺、肝、骨等远处转移的影像学检查时被诊断。B超、CT及MRI是APC诊断和临床分期主要手段,癌肿体积大,直径多>3cm。如>6cm、重量≥90g是辅助诊断指标,切面可有出血坏死,核分裂象、不典型核分裂、静脉侵犯是三条病理重要诊断依据。电镜下癌细胞常无基底膜。131 I化胆固醇扫描可用在瘤体内过度分散无核素浓集,而不易显像。
四、诊断依据
1.多发于30~50岁。有高血压、头痛、心律失常(早搏或阵发性心动过速)、口渴、多饮、多尿(夜尿增多显著)、易倦、肌无力、间歇性麻痹和感觉异常,一般降压药疗效不显。
2.尿比重低,呈碱性,尿钾增高(血钾小于3.5mmol/L,即3.5mEq/L时,尿钾排出在25mmol/24小时以上),尿钠排出减少。
3.低血钾(早期可正常),血钠正常偏高,血氯稍低,血钙、磷正常。血浆二氧化碳结合力及pH升高,呈碱血症。晚期血尿素氮升高。
4.血浆醛固酮水平升高(>138.5pmol/L卧位),24小时尿醛固酮增多,血浆皮质醇、24小时尿游离皮质醇正常。血浆肾素-血管紧张素活性降低。
5.螺内酯(安体舒通)试验:症状缓解,血压下降,血钾升高,尿钾减少,代谢性碱血症部分纠正。
6.呋塞米(速尿)刺激试验:血醛固酮升高,肾素活性无增加反应。
7.肾上腺B型超声检查、腹部CT、肾上腺放射性核素扫描、X线腹膜后充气造影等定位诊断检查阳性。
8.心电图检查有低血钾改变。
9.鉴别醛固酮瘤或增生,可行:①上午直立位前后血醛固酮测定:增生型在上午8~12时立位时血浆醛固酮明显高于正常人;腺瘤患者此时血醛固酮反而下降。②赛庚啶对血醛固酮的影响:口服赛庚啶8mg前及服后每30分钟测血醛固酮,共2小时。增生者血醛固酮下降40ng/L以上;腺瘤者无变化。③可的松对醛固酮的影响:少数肾上腺皮质增生型病例,口服氢化可的松后可使血醛固酮水平下降。
10.除外其他原因的高血压、低血钾:如原发性高血压服用噻嗪类药物或合并慢性腹泻;肾缺血所致的高血压、继发性醛固醇增多症(肾动脉狭窄、恶性高血压);肾脏疾病(失钾性肾炎);肾素瘤;Liddle综合征;药物(甘草、生胃酮)所致等。
五、容易误诊的疾病
1.原发性高血压:本病使用排钾利尿剂,又未及时补钾,或因腹泻、呕吐等病因出现低血钾,尤其是低肾素型患者,需作鉴别。但原发性高血压患者,血、尿醛固酮不高,普通降压药治疗有效,由利尿剂引起低血钾,停药后血钾可恢复正常,必要时结合上述一些检查不难鉴别。
2.继发性醛固酮增多症:是指由于肾素-血管紧张素系统激活所致的醛固酮增多,并出现低血钾。应与原醛症相鉴别的主要有:
⑴肾动脉狭窄及恶性高血压:此类患者一般血压比原醛症更高,病情进展快,常伴有明显的视网膜损害。恶性高血压患者往往于短期内发展为肾功能不全。肾动脉狭窄的患者约1/3在上腹正中、脐两侧或肋脊角区可听到肾血管杂音、放射性肾图、静脉肾盂造影及分侧肾功能检查,可显示病侧肾功能减退、肾脏缩小。肾动脉造影可证实狭窄部位、程度和性质。另外,患者肾素-血管紧张素系统活性增高,可与原醛症相鉴别。
⑵失盐性肾炎或肾盂肾炎晚期:常有高血压伴低血钾有时与本症不易区别,尤其是原醛症后期有上述并发症者。但肾炎或肾盂肾炎晚期往往肾功能损害严重,伴酸中毒和低血钠。低钠试验不能减少尿钾,血钾不升,血压不降。螺内酯试验不能纠正失钾与高血压。血浆肾素活性增高证实为继发性醛固酮增多症。
3.其他肾上腺疾病
⑴皮质醇增多症:尤其是腺癌或异位ACTH综合征所致者,但有其原发病的各种症状、体征及恶病质可以鉴别。
⑵先天性肾上腺皮质增生症:如11-β-羟化酶和17-α-羟化酶缺陷者都有高血压和低血钾。前者高血压、低血钾系大量去氧皮质酮引起,于女性引起男性化,于男性引起性早熟,后者雌雄激素、皮质醇均降低,女性性发育不全,男性呈假两性畸形,临床上不难鉴别。
4.其他:假性醛固酮增多症(Liddle综合征)、肾素分泌瘤、Batter综合征、服甘草制剂、甘珀酸(生胃酮)及避孕药等均可引起高血压和低血钾。血浆肾素-血管紧张素Ⅱ-醛固酮系统检查,现病史和家族史有助于鉴别。
六、治疗原则
原醛症的治疗取决于病因。APA应及早手术治疗,术后大部分患者可治愈。PAH单侧或次全切除术亦有效,但术后部分患者症状复发,故近年来,有多采用药物治疗的趋向。APC早期发现、病变局限、无转移者,手术可望提高生存率。IHA及GRA宜采用药物治疗。如临床难以确定是腺瘤还是增生,可行手术探查,亦可药物治疗,并随访病情发展、演变,据最后诊断决定治疗方案。
1.手术治疗:为保证手术顺利进行,必须作术前准备。术前应纠正电解质紊乱、低血钾性碱中毒,以免发生严重心律失常。对血压特别高、高钠低钾严重者,宜用低盐饮食,适当补充氯化钾每日4~6g,分次口服,或用螺内酯,每次40~60mg(微粒型),每日3~4次,用螺内酯时不必补钾。在上述治疗期间,应监测血钾,尤其对病程长伴肾功能减退者,以免发生高血钾。术前不宜用利血平类使体内儿茶酚胺耗损的药物,以免在手术时血压突然下降。单独切除APA,不必补充肾上腺皮质激素,如在手术时探查两侧肾上腺,可能引起暂时性肾上腺皮质功能不足,而且有时需作两侧肾上腺切除,对这类患者还是以补充肾上腺皮质激素为妥。可于手术前夕,每侧臀部肌注醋酸可的松50mg(共100mg),切除腺瘤手术当天静脉滴入氢化可的松100mg,如切除两侧肾上腺,静滴氢化可的松200~300mg。术后第1天静滴氢化可的松100mg,第2~4天改为口服可的松25mg,每日4次,以后每3天递减25mg,到11天以后服用可的松12.5mg,每日2次,数天后可停服。
⑴术式的选择:应以损伤小,暴露满意,有利操作为原则。术前如能确定一侧肿瘤,宜做患侧经腰(第10或11肋间)切口胸膜外入路,便于切除肿瘤。如不能确定为肿瘤或增生、或不能确定肿瘤在何侧,宜做腹部切口,同时探查两侧肾上腺。
⑵手术疗效:APA首选手术治疗,患者年龄越小、PRA越低、术前血压对螺内酯治疗反应越敏感,手术治疗效果越好。术后血钾在数天内恢复正常,临床症状改善。术后血压不降的患者,可能由于病程久,肾血管损害明显,或患者同时伴有原发性高血压。有报道治愈率达90%,但远期治愈率仅为69%。对PAH患者做肾上腺次全切除术的效果不如腺瘤效果好,只有一部分患者的病情得到缓解,对病情不能缓解或一度好转又复发者,宜用药物治疗。APC首选手术治疗的,术后5年生存率15%~47%,术后可用顺铂进行化疗。
⑶腹腔镜肾上腺瘤切除术:目前认为适用于直径<6cm的APA,已被广泛推广,因创伤小、生理干扰小、出血量小,不必切断肋骨,且安全有效。经腹外侧腹腔镜切除术和后位腹膜后切除术。平均手术时间不到4小时,术后2天即可出院。但恶性肿瘤可致广泛腹腔转移,列为禁忌。
⑷CT引导下经皮穿刺腺瘤内药物注入:国外学者相继报道:CT引导下经皮将95%的乙醇或40%~50%醋酸注入肾上腺瘤组织中,可引起无菌性坏死,从而达到与肾上腺切除相同的目的;亦有用高浓度乙醇行肾上腺动脉栓塞可治疗APA,有的病例经过5~69个月随访,7例患者达到根治疗效,认为手术创伤小,简便易行,安全有效。
2.药物治疗:凡确诊IHA、GRA、及手术治疗效果欠佳的患者,或不愿手术或不能耐受手术的APA患者均可用药物治疗。IHA的治疗可选用以下药物:
⑴醛固酮拮抗药:螺内酯是原醛症治疗的首选药物,它与肾小管细胞质及核内的受体结合,与醛固酮起竞争性抑制作用,致使潴钾排钠。当体内醛固酮过多时,螺内酯作用特别明显,但醛固酮的合成不受影响,用药期间,醛固酮的含量不变。初始剂量为200~400mg/24小时,分次口服,低血钾多可很快纠正,血压恢复正常则需4~8周。治疗几个月后可减至40~60mg/24小时。由于螺内酯可阻断睾酮的合成以及雄激素的外周作用,可产生胃肠道不适、阳萎、性欲减退、男性乳房发育或女性月经紊乱等不良反应。阿司匹林等水杨酸类药物能够促进螺内酯活性代谢产物烯睾丙内酯从肾脏排泄,使药物疗效下降70%左右,在治疗期间应避免同时使用。螺内酯能延长地高辛的半衰期,因此初次使用时应注意调整剂量。对不能耐受螺内酯治疗的患者可选择阿米洛利(氨氯吡咪,amiloride)。它可阻断肾远曲小管的钠通道,从而促进钠和氢的排泄,降低钾的排除,初始剂量为10~20mg/24小时,必要时可给予40mg/24小时分次口服,2~3天达药效高峰,服用6个月后多能使血钾恢复正常,血压有所缓解,对腺瘤和增生患者均有效。不良反应有头痛、乏力、胃肠不适、阳萎等。氨苯蝶啶可抑制肾远曲小管对钠的重吸收,亦具有排钠潴钾作用,起始剂量可每日100~200mg,分次口服。常见不良反应有头晕、恶心、呕吐、腹痛。有报道与吲哚美辛合用可能引起急性肾功能衰竭,因此应尽量避免与非甾体类抗炎药物合用。
⑵钙通道阻滞药:可抑制醛固酮分泌,并能抑制血管平滑肌的收缩,减少血管阻力,降低血压。硝苯地平(硝苯吡啶)20mg,每日3次,服药4周后血中醛固酮水平降低,血压及血钾恢复正常。有面红、头痛、嗜睡、踝部水肿、心悸等反应。与螺内酯联合应用可使血钾过度升高,故合用时需慎重。
⑶血管紧张素转换酶抑制剂:可使醛固酮分泌减少,改善钾的平衡并使血压降至正常。临床常用的有卡托普利、依那普利、西拉普利、贝那普利等,具体用法同高血压的治疗。常见的不良反应有咳嗽、皮疹、头痛、胃肠道不适等。本药与保钾利尿药合用时可引起高血钾,应慎重。
⑷抑制醛固酮合成的药物:氨鲁米特(氨基导眠能),能阻断胆固醇转变为孕烯醇酮,使肾上腺皮质激素的合成受抑制。用量每日0.5~1.5g,分次口服。酮康唑,为咪唑衍生物,大剂量时可阻断细胞色素P 450酶,干扰肾上腺皮质的11-β-羟化酶和胆固醇链裂酶活性,可使原醛症患者醛固酮显著减少,血钾及血压恢复正常。但不良反应较大,长期应用有待观察。
⑸垂体因子抑制剂:赛庚啶为血清素抑制剂,可抑制垂体POMC类衍生物的产生,使患者醛固酮水平明显减低,用于治疗增生型原醛症。但对血钾和血压及长期疗效仍待观察。有的作者试用醛固酮刺激因子(aldosterone-stimulating factor,ASF)制剂或鸦片素拮抗剂治疗IHA。
⑹糖皮质激素:地塞米松对GRA患者有效。每晚用每日0.5~0.75mg,长期服用。必要时可加用一般降压药。用药后可使血压、血钾、肾素和醛固酮恢复正常,使患者长期维持正常状态。用药期间需定期测血电解质、注意血钾变化及药物不良反应。
⑺肾上腺醛固酮癌:大多数APC患者确诊时癌细胞已发生广泛转移,可考虑使用大剂量顺铂(cisplatin)治疗。
3.中医对原发性醛固酮增多症的认识:中医对本症没有专门的论述,根据本病的临床表现如头痛,眩晕,肌肉无力、甚而痿废不用等特征,可归同于中医学“肝风”,“痉证”,“痿痹”等范畴。病位初在肝,继则影响脾、肾,最终可累及五脏,病性初以标实为主,后以正虚为主。标实主要为肝气郁结、阳亢风动,或夹湿夹瘀;正虚方面,早期以阴精亏虚为主,病久易发展成为肾阴阳俱损的病证。
七、预后和预防
1.预后:手术切除是治疗分泌醛固酮的肾上腺腺瘤的首选方法,如无手术禁忌证,应尽早手术治疗。术前应用螺内酯(安体舒通)。术后高血压治愈率达50%~80%以上。肾上腺增生者手术疗效较差,仅可使血钾纠正而不能满意降压,近年来已趋于药物治疗。除非难以确诊为腺瘤或增生时才需手术探查。双侧肾上腺增生通常采用螺内酯治疗,当出现男性乳房女性化、阳萎、女性月经失调等不良反应时,可用氨苯蝶啶或Amiloride替代,但疗效较差。应避免使用排钾利尿剂,以免加重代谢性碱中毒。血压降低不明显时加用ACE抑制剂或钙拮抗药。肾上腺皮质癌常进展迅速,对化疗及放射治疗均不敏感,预后差。醛固酮瘤手术效果显著,术后电解质紊乱可获纠正,临床症状消失,大部分患者血压降至正常或接近正常。
2.预防
⑴摄食正常钾、钠固定饮食2周或更长(3~5周)。
⑵于适应钾、钠固定饮食2~3日后,第3~4日留24小时尿测定钾、钠,同时测定血钾,血钠及二氧化碳结合力。
⑶首先根据病人的具体情况,制定出每日主粮的摄入量(主糖中不能采用加碱或发酵粉制作的面粉),按“食物成分表”计算出每日主粮所供给的K+、Na+量,再从检查饮食所规定的K+、Na+总量减去主粮所供给K+、Na+,剩余的K+、Na+mg量即从副食及食盐(NaCl)予以补充。
⑷安排副食时,应以“食物成分表”上选用当时市场有供应又为该病人所喜受的食品(一般最好选用含K+、Na+均较低者为宜)。先将K+的需要量予以保证。再将适量的NaCl(1gNaCl=393mgNa+)作为调味品以补足Na+的总需要量。