遗传性共济失调(hereditary ataxia)是一大组侵犯小脑、脑干及脊髓的慢性进行性疾病。大多有家族史。临床上可分为脊髓型、小脑型及脊髓小脑型，各型间交叉重叠仍很多，我国以遗传性小脑共济失调最多见，遗传性痉挛截瘫次之，脊髓型最少。

    1.病因：小脑性共济失调(cerebellar ataxia，CA)为常染色体显性遗传，近年来部分亚型基因已被克隆和测序，显示致病基因三核苷酸(如CAG)重复序列动态突变，拷贝数逐代增加为致病原因。

    常染色体显性遗传的脊髓小脑性共济失调具有遗传异质性，最具特征性的基因缺陷是扩增的CAG三核苷酸重复编码多聚谷氨酰胺通道，该通道在功能不明蛋白(ataxins)和神经末梢上发现的P/Q型钙通道α1A亚单位上；其他类型突变包括CTG三核苷酸(SCA 8)和ATTCT五核苷酸(SCA 10)重复序列扩增，在许多病例中这种扩增片断的大小与疾病严重性有关，且发病年龄愈小，病情愈重。

    Friedreich型共济失调(FRDA)是9号染色体长臂(9q13～12.1)frataxin基因非编码区GAA三核苷酸重复序列异常扩增所致，正常GAA重复扩增42次以下，病人异常扩增(66～1700次)形成异常螺旋结构可抑制基因转录。

    2.发病机制：小脑性共济失调(ADCA)病理改变主要表现小脑、脊髓和脑干变性，故又称为脊髓小脑性共济失调(SCA)，根据临床特点和基因定位分为SCA1～21种亚型。

    SCAs基因突变改变蛋白的性质，使之无法被正常加工，异常加工的片断与一种参与非溶酶体降解的缺陷蛋白泛素(ubiquitin)结合，共同以蛋白酶体(protease)的复合体形式转运至核内，推测这种核内蛋白聚集可影响细胞核的功能。每种SCA亚型基因位于不同的染色体，有不同的大小和基因突变部位，例如，SCA1基因位于染色体6q22～23，基因组跨度450Kb，cDNA长11 Kb，含9个外显子，编码816个氨基酸残基组成ataxia-1蛋白，该蛋白位于细胞核，CAG突变位于8号外显子，扩增拷贝数为40～83，正常人为6～38。SCA 3(MJD)是我国最常见的SCA亚型，基因位于14q24.3～32，至少含4个外显子，编码960个氨基酸残基组成ataxia-3蛋白，分布在细胞质中，CAG突变位于4号外显子，扩增拷贝数为61～89，正常人为12～41。

    尽管SCA有共同的基因突变机制，导致各亚型临床表现雷同，但仍有差异，如有的伴眼肌麻痹，有的伴视网膜色素变性，病理损害部位和程度也不相同，提示除了多聚谷氨酰胺毒性作用外，其他因素可能也参与发病。

    SCA共同的病理改变主要是小脑、脑干和脊髓变性和萎缩，但各亚型也有其特点，如SCA 1主要是小脑、脑干的神经元丢失，脊髓小脑束和后索受损，很少累及黑质、基底核及脊髓前角细胞；SCA 2以下橄榄核、脑桥、小脑损害为重；SCA 3主要损害脑桥和脊髓小脑束；SCA 7的特征是视网膜神经细胞变性。

    Friedreich型共济失调(FRDA)基因产物frataxin蛋白存在于脊髓、骨骼肌、心脏及肝脏等细胞线粒体内膜，导致线粒体功能障碍而发病。重复扩增愈多，发病年龄愈早。肉眼可见脊髓变细，胸段明显；镜下显示后索、脊髓小脑束和皮质脊髓束变性，后根神经节和Clarke柱神经元丢失，周围神经胶质增生，脑干、小脑和大脑受累较轻。心脏因心肌肥厚而扩大。

    二、临床表现

    1.分类：遗传性共济失调的分类十分混乱，至今报道的已有60多种，但尚无统一和公认的分类方法。最早时仅分为Friedreich型共济失调和Marie型共济失调，即分为以脊髓症状表现为主的称为Friedreich型，而以小脑、脑干为主，亦有脊髓症状者称为Marie型共济失调。目前常见的分类有以下几种：

    ⑴按解剖部位分类：①脊髓型：Friedreich型共济失调；遗传性痉挛性截瘫(Strumpell-Larrain病)；脊髓后索性共济失调(Biemond综合征)。②脊髓小脑型：遗传性痉挛性共济失调(Marie遗传性小脑共济失调)；β脂蛋白缺乏病(Bassen-Kornzweig综合征)；共济失调毛细血管扩张症(Louis-Bar综合征)；脊髓脑桥变性(spino-pontine degeneration)。③小脑型：橄榄-脑桥-小脑变性(Menzel病)；小脑-橄榄萎缩(Holmes病)；肌阵挛性小脑协调障碍(Ramsay-Hunt综合征)；Marinesco-Sjögren综合征；Joseph病；Hartnup综合征；前庭小脑性共济失调。

    ⑵按遗传类型分类Rosenberg(1982)将本症分为以下各类：①常染色体显性遗传：橄榄-脑桥-小脑萎缩Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型(olivopontocerebellar atyophy，OPCA)；Machado-Joseph’s disease(MJD)；小脑实质变性Ⅰ型和Ⅳ型(cerebellar parenchymatous degeneration，CPD)；脊髓脑桥变性(spino-pontine degeneration，SPD)；遗传性痉挛性截瘫(hereditary spastic paraplegia，HPG)；发作性共济失调(episodic ataxia，EA)；后索性共济失调(posterior column ataxia，PCA)；②常染色体隐性遗传：橄榄-脑桥-小脑萎缩Ⅱ、Ⅵ型(olivopontocerebellar atrophy，OPCAⅡ、Ⅵ)；小脑实质性变性Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型(cerebellar parenchy matous degeneration typeⅡ、Ⅲ、Ⅳ)；肌阵挛性小脑性共济失调，或称Ramsay-Hunt综合征；共济失调性毛细血管扩张症(ataxia-telangiectasia)；Friedreich型共济失调。③性连遗传性共济失调：按照这种分类中，OPCA和痉挛性截瘫等仍然难以确定是常染色体显性或隐性遗传，因此，虽然已经知道受累的部位，但仍难以诊断。为此，仍有许多临床问题不能解决。

    ⑶按基因定位分类：①Rosenberg分类：Rosenberg(1998)按各小脑共济失调的基因进行分类；常染色体显性遗传性小脑性共济失调-脊髓小脑性共济失调Ⅰ型(SCA 1)：基因定位于6p22～23，包含CAG重复，主要临床表现为共济失调，有锥体系和锥体外系体征，同时伴眼外肌麻痹；脊髓小脑性共济失调Ⅱ型(SCA 2)：属常染色体显性遗传，基因定位于12q23～24.1。包括CAG重复，临床表现为共济失调，轻度锥体系及锥体外系体征和眼球颤动；脊髓小脑性共济失调Ⅲ型(SCA 3)：常染色体显性遗传。基因定位于14q24.3～32，含CAG重复。临床表现为共济失调、眼外肌麻痹和各种锥体系及锥体外系体征；脊髓小脑性共济失调Ⅳ型(SCA 4)：常染色体显性遗传。基因定位于16q21.1。临床表现为共济失调。锥体束征阳性，眼球运动正常，但伴感觉性轴索性周围神经病；脊髓小脑性共济失调Ⅴ型(SCA 5)：常染色体显性遗传。基因定位于第11号染色体着丝粒区。临床主要表现为共济失调，无眼球和锥体系受累；齿状红核-苍白球-路易体萎缩(dentatorubro-pallidolewisia atrophy，DRPLA)：常染色体显性遗传。基因定位于12p12末端，包含CAG重复。临床表现为共济失调，肌张力障碍(手足徐动)，肌阵挛和癫痫、痴呆等；脊髓小脑共济失调Ⅶ型(SCA 7)：常染色体显性遗传，基因定位于3p12～21.1，视紫质基因，含CAG重复。临床表现为共济失调和视网膜色素变性；发作性共济失调-Ⅰ(EA-1)：常染色体显性遗传。基因定位于12p。钾通道基因-Ⅰ(KCNA-Ⅰ)，主要临床特征为发作性共济失调，受惊或运动诱发，每次持续数分钟，发作时伴面及手部肌肉的纤束颤动，应用苯妥英钠有效。本病不进展。发作性共济失调-Ⅱ(EA-2)：亦称脊髓小脑共济失调-Ⅵ(SCA 6)型。常染色体显性遗传，基因定位19p。CAG重复，表现为共济失调，小脑萎缩，点突变出现发作性共济失调或家族性偏瘫性偏头痛。临床表现为发作性共济失调，紧张和疲劳可诱发，每次发作持续数天。眼球下视时出现眼球震颤。病程为进展性。乙酰唑胺治疗有效；Friedreich共济失调：常染色体隐性遗传，基因定位于9p13～21.1，含CAA重复，临床表现青少年共济失调，伴脊柱侧弯，高弓足，踝反射消失，病理束征阳性和下肢位置觉消失以及伴发糖尿病、心肌病，线粒体铁转运障碍等；Friedreich综合征：常染色体隐性遗传，基因定位于8q13.1～13.3，由生育酚蛋白缺陷所引起；共济失调毛细血管扩张症：常染色体隐性遗传，基因定位于11q23，临床特征为共济失调，毛细血管扩张，构音障碍，常有淋巴恶性肿瘤和IgA、IgG缺乏。因继发肺部感染而死亡；婴儿期发病的小脑性共济失调：常染色体隐性遗传，基因定位于10q23.3～24.1。临床表现为婴儿期出现的共济失调，眼肌运动麻痹、耳聋、手足徐动，感觉性周围神经病和视神经萎缩及女性性腺发育不全等；卡-塞综合征(Kearns-Sayre’s syndrome)：散发性，由mtDNA缺失或重复所引起。临床表现为共济失调、上睑下垂、眼外肌麻痹、视网膜色素变性，糖尿病，心肌病和脑脊液蛋白质升高；线粒体脑肌病。②最新的基因分类：常染色体显性遗传性共济失调(ADCA)；常染色体隐性遗传：此型遗传较常染色体显性遗传类型少见。

    Friedreich共济失调：亦称少年型共济失调，基因为frdal 1号，内含子GAA重复66～200次。定位于9q12～21，基因产物为Frataxin，X-25，4～40岁起病，病程为10～30年。主要临床特征为共济失调，脊柱侧凸畸形，弓形足。跟腱反射消失，锥体束征阳性，位置觉消失。伴糖尿病，心肌病。

    共济失调伴维生素缺乏：基因为α-ttp1，定位于8q13，系由基因产物α-生育酚转运蛋白缺失引起。2～25岁起病，病程长达数十年，症状与Friedreich相似，仅头部摇动。

    共济失调毛细血管扩张症：系由11q22～23位上的atm基因产物，P 13激酶异常而致病，常在10岁以下起病，持续10～20年。表现为共济失调，恶性淋巴瘤，免疫功能低下，毛细血管扩张等。

    婴儿脊髓小脑共济失调：基因定位于10q23～24，基因产物不清。婴儿起病，可成活数十年。临床上除共济失调外，有耳聋，视神经萎缩，眼肌麻痹及感觉性周围神经病等。国内未见报道。

    Marinesco-Sjögren综合征：于婴儿起病，基因定位不清。病程数十年。除共济失调外，伴智能低下、白内障、肌张力低下、肌病等。

    2.症状和体征

   

    ⑴Friedreich型共济失调：是表现小脑性共济失调的最常见特发性变性疾病，由Friedreich(1863)首先报道。本病具有独特的临床特征，如儿童期发病，肢体进行性共济失调，伴锥体束征、发音困难、深感觉异常、脊柱侧突、弓形足和心脏损害等。①通常4～15岁起病，偶见婴儿和50岁以后起病者，男女均可受累。首发症状为进展性步态共济失调，步态蹒跚、左右摇晃、易于跌倒；2年内出现双上肢共济失调，表现动作笨拙和意向性震颤；在此早期阶段膝腱反射和踝反射消失，出现小脑性构音障碍或暴发性语言，双上肢反射及部分患者双膝腱反射可保存。双下肢关节位置觉和振动觉受损，轻触觉、痛温觉通常不受累。双下肢无力发生较晚，可为上或下运动神经元损害，或二者兼有。②患者在出现症状前5年内通常出现伸性跖反射，足内侧肌无力和萎缩导致弓形足伴爪型趾，是常见的体征，也可以是未患病家族成员孤立的表现。进行性严重脊柱后侧凸畸形可导致功能残疾和慢性限制性肺部疾病，心肌病有时只能由超声心动图检出，可导致充血性心力衰竭，是主要的死亡原因。其他异常包括视神经萎缩、眼球震颤(多为水平性)、感觉异常、震颤、听力丧失、眩晕、痉挛、下肢疼痛和糖尿病等。③查体可见跟膝胫试验和闭目难立征阳性，75%有上胸段脊柱畸形，约25%患者有视神经萎缩，50%伴弓形足，85%伴心律失常或心脏杂音，10%～20%伴糖尿病。④辅助检查：X片可见脊柱和骨骼畸形；MRI可见脊髓变细；心电图常见T波倒置、心律失常和传导阻滞，超声心动图示心室肥大，视觉诱发电位波幅下降；DNA分析FRDA基因18号内含子GAA大于66次重复。

    ⑵脊髓小脑性共济失调：是遗传性共济失调的主要类型，包括SCA 1～21。成年期发病、常染色体显性遗传及共济失调等是本病的共同特征，并表现在连续数代中发病年龄提前和病情加重(遗传早现)。各亚型症状相似，交替重叠。遗传早现现象是SCA的典型表现，症状逐代加重。①SCA共同症状体征：30～40岁隐袭起病，缓慢进展，也有儿童期及70岁起病者；下肢共济失调为首发症状，表现走路摇晃、突然跌倒和讲话含糊不清，以及双手笨拙、意向性震颤、眼球震颤、痴呆和远端肌萎缩等；检查可见肌张力障碍、腱反射亢进、病理征、痉挛步态、音叉振动觉及本体觉丧失。通常起病后10～20年不能行走。②除共同临床表现外，各亚型有各自的特点，如SCA 1眼肌麻痹，上视不能较明显；SCA 2上肢腱反射减弱或消失，眼球慢扫视运动较明显；SCA 3肌萎缩、面肌及舌肌纤颤、眼睑退缩形成凸眼；SCA 8常有发音困难；SCA 5病情进展非常缓慢，症状较轻；SCA 6早期大腿肌肉痉挛、下视震颤、复视和位置性眩晕；SCA 10纯小脑征和癫痫发作；SCA 7视力减退或丧失，视网膜色素变性，心脏损害也较突出。

    ⑶遗传性痉挛截瘫：多数呈常染色体显性遗传，但也有呈常染色体隐性遗传或性连隐性遗传。大多在儿童起病，男性多见，主要表现为逐渐进展的下肢痉挛性瘫痪。早期症状为行走时双腿僵硬，不灵活、肌力减弱。由于下肢伸肌张力增高呈剪刀步态。膝、跟腱反射活跃，病理征阳性。感觉多无障碍。多数有弓形足，但不如Friedreich共济失调症明显。有时伴有眼球震颤和脊柱侧凸。疾病缓慢进展，以后双上肢也受影响。如累及延髓支配肌群时可出现构音障碍，吞咽困难。晚期括约肌功能也发生轻度障碍。

    3.并发症：易出现心肺并发症，如心脏扩大、心律失常、呼吸道感染等。

    三、医技检查

    1.实验室检查

    ⑴脑脊液检查正常。

    ⑵外周血白细胞检测：确诊SCA及区分亚型可行PCR分析，用外周血白细胞检测相应基因CAG扩增，证明SCA的基因缺陷。

    ⑶Friedreich型共济失调(FRDA)：DNA分析，FRDA基因18号内含子GAA大于66次重复。

    2.CT或MRI：显示小脑萎缩很明显，有时可见脑干萎缩；

    3.脑干诱发电位：可出现异常；

    4.肌电图：显示周围神经损害。

    5.拍X片：可见脊柱和骨骼畸形；MRI可见脊髓变细；

    6.心电图：常见T波倒置、心律失常和传导阻滞，超声心动图示心室肥大，视觉诱发电位波幅下降。

    四、诊断依据

    1.病程进展缓慢。

    2.多有家族遗传史。

    3.临床上常见3种类型

    ⑴弗里德赖希(Friedreich)共济失调：①儿童期发病，常染色体隐性遗传。②以感觉性共济失调为主(共济失调、深感觉缺失、Romberg征阳性、腱反射消失)，尚有锥体束征及眼球震颤。③弓形足，脊柱后凸或侧凸畸形。④心电图可有异常。

    ⑵遗传性痉挛性截瘫：①少年发病，多为显性遗传，也可为隐性遗传。②以痉挛性截瘫为主。尚可有小脑症状、构音障碍、肌肉萎缩和智力障碍。③弓形足，脊椎后凸或侧凸畸形。

    ⑶Marie共济失调：①青年发病，显性遗传。②以小脑性共济失调(共济失调、眼球震颤、构音障碍、呛咳等)和锥体束损害为主。③尚可有锥体外系和颅神经损害症状以及精神症状。④感觉障碍和骨骼畸形少见。

    4.诊断

    ⑴Friedreich型共济失调(FRDA)诊断：根据儿童或少年期起病，自下肢向上肢发展的进行性共济失调，明显的深感觉障碍如下肢振动觉、位置觉消失，腱反射消失等，通常可以诊断，如有构音障碍、脊柱侧凸、弓形足、心肌病、MRI显示脊髓萎缩和FRDA基因GAA异常扩增可确诊。

    ⑵SCA诊断：根据共济失调、构音障碍、锥体束征等典型共同症状，以及伴眼肌麻痹、锥体外系症状及视网膜色素变性等表现，结合MRI检查发现小脑、脑干萎缩，排除其他累及小脑和脑干变性病可临床确诊。

    临床上仅根据各亚型特征性症状、体征确诊仍困难者(SCA7除外)，可用PCR法准确判定亚型及CAG扩增次数，进行基因诊断。

    五、容易误诊的疾病

    1.脊髓亚急性联合变性：缓慢起病，后索及锥体束同时受累，出现深感觉障碍，共济失调，痉挛性截瘫及肢体远端的感觉异常等。但无弓形足及脊柱后侧凸畸形。常伴有胃酸缺乏及血清中维生素B12含量减少以及恶性贫血等。

    2.多发性硬化：病灶多发，可有脊髓/小脑变性，出现小脑性共济失调及锥体束征，但病程常有缓解和复发。脑脊液中免疫球蛋白增高。

    3.小脑肿瘤：多见于儿童，缓慢起病的小脑性共济失调，但易发生颅内压增高症状和体征，且无遗传史。

    4.环枕部畸形：如颅底凹陷、环椎枕骨化和颈椎融合等。除共济失调外常伴有后组颅神经损害、短颈、节段型或传导束型感觉障碍。

    六、治疗原则

    1.Friedreich型共济失调目前无特效治疗，轻症病人可用支持疗法和功能训练，矫形手术如肌腱切断术可纠正足部畸形。抗感染治疗的进展使感染已不常见。

    2.脊髓小脑性共济失调亦无特异性治疗，对症治疗可缓解症状。

    ⑴左旋多巴可缓解强直等锥体外系症状，毒扁豆碱或胞磷胆碱(胞二磷胆碱)促进乙酰胆碱合成；巴氯芬(氯苯胺丁酸)可减轻痉挛，金刚烷胺可改善共济失调，共济失调伴肌阵挛首选氯硝西泮；三磷腺苷(ATP)、辅酶A、肌苷和维生素B族等神经营养药可以试用。

    ⑵手术治疗：可行视丘毁损术。

    ⑶康复训练、物理治疗及辅助行走器械可能有所裨益。

    七、预后和预防

    1.心肌病变为Friedreich型共济失调较常见的死因。患者可在出现症状5年内不能独立行走，10～20年内卧床不起，有症状平均患病期约25年，平均死亡年龄约35岁。脊髓小脑性共济失调亦通常起病后10～20年不能行走。常死于并发症。

    2.应进行遗传咨询。预防措施包括避免近亲结婚、携带者基因检测及产前诊断和选择性人工流产等，防止患儿出生。本病发展缓慢，如无严重的的心肺并发症，多数不影响寿命。少数患者卧床不起而残废。