布鲁菌病(brucellosis)也称波状热，是由布氏杆菌引起的急性或慢性传染病，属自然疫源性疾病。临床上主要表现为病情轻重不一的发热、多汗、关节痛等。在国内，羊为主要传染源，牧民或兽医接羔为主要传播途径。皮毛、肉类加工、挤奶等可经皮肤黏膜受染，进食病畜肉、奶及奶制品可经消化道传染。不产生持久免疫，病后再感染者不少见。

    1.流行病学特点：本病全球分布，每年上报WHO的病例数愈50万。地中海地区、亚洲及中南美洲为高发地区。国内多见于内蒙、东北、西北等特区，全国104个疫区均达到基本控制标准，但90年代以来，散发病例以30%～50%的速度增加，个别地区还发生暴发流行。①传染源：羊在国内为主要传染源，其次为牛和猪。这些家畜得本病后，早期往往导致流产或死胎，其阴道分泌物特别具传染性，其皮毛、各脏器、胎盘、羊水、胎畜、乳汁、尿液也常染菌。病畜乳汁中带菌较多，排菌可达数月至数年之久。②传染途径：在国内牧民接羔为主要传染途径，兽医为病畜接生也极易感染。此外，剥牛羊皮、剪打羊毛、挤乳、切病毒肉、屠宰病畜、儿童玩羊等均可受染，病菌从接触处的破损皮肤进入人体。实验室工作人员常可由皮肤、黏膜感染细菌。进食染菌的生乳、乳制品和未煮沸病畜肉类时，病菌可自消化道进入体内。此外，病菌也可通过呼吸道黏膜、眼结膜和性器官黏膜而发生感染。③易感人群：人群对布鲁菌普遍易感，青壮年男性由于职业关系，其发病率高于女性。国内以特区牧民的感染率最高，多发生于春未夏初或夏秋之间，乃与羊的产羔季节有关。患病后有一定的免疫力，但再感染者并不太少见。

    2.病原学：国际上将布鲁菌分马尔他（羊）、流产（牛）、猪、犬、森林鼠及绵羊附睾等6个生物种，19个生物型，即羊种（3个生物型）、牛种（8个生物型，牛3型和牛6型菌的生物特性是一致的，1982年国际微生物学会布鲁菌分类学会将其合并为一个生物型称为3/6型）、猪种（5个生物型，原为4型，1982年国际会议上增加第5型）、森林鼠种、绵羊附着和犬种各一生物型。我国以羊种菌占绝对优势，其次为牛种菌，猪种菌仅存在于少数地区。近年发现在23个省区，犬中的犬种感染率为7.5%，五省区抽样调查，人群的感染率为6.1%。布鲁菌为一不活动、微小的多形球状杆菌，革兰氏染色阴性，无芽胞形成。该菌对光、热、常用化学消毒剂等均很敏感；日光照射10～20分钟、湿热60℃10～20分钟、3%漂白粉澄清液等数分钟即可将其杀灭。布氏杆菌在外界环境的生活力较强，在干燥土壤、皮毛和乳类制品中可生存数周至数月，在水中可生存5天至4个月。布鲁菌仅产生内霉素，对实验动物具一定毒性。

    3.发病机制：布鲁菌自皮肤或黏膜进入人体后，中性多核粒细胞首先出现，被吞噬的牛型细菌可部分被杀死，但羊型菌不易被杀。存活的布鲁菌随淋巴液到达到局部淋巴结。根据人体的抗病能力和侵入菌的数量及毒力，病菌或在局部被消灭，或在淋巴结中生长繁殖而形成感染灶。当病菌增殖达到相当数量后，即冲破淋巴结屏障而侵入血循环，此时可出现菌血症、毒血症等一系列症状。布鲁菌主要寄生于巨噬细胞内，与其他寄生细胞内细菌所引起的慢性传染病一样，其发病机制以迟发型变态反应为主。布病的发生发展乃甚为复发，一则与菌血症、毒血症、变态反应有关，二则该菌侵犯多个器官，三则抗菌药物与抗体不易进入细胞，所以本病临床表现复杂、难治。网状内皮系统在急性期呈弥漫增生，在慢性期则可出现由上皮样细胞、巨细胞、浆细胞、淋巴细胞等所组成的肉芽肿，此系组织对细菌产生的变态反应。肝、脾、淋巴结及骨髓中均可有类似病变。在羊型和猪型布氏杆菌病中，特别是在后者中常有化脓性肉芽肿形成。

    4.病理改变：血管的增生破坏性病变也为变态反应所致，主要累及肝、脾、脑、肾等的小血管及毛细血管，导致血管内膜炎、血栓性脉管炎、脏器的浆液性炎症与微小坏死等。骨、关节和神经系统的变态反应性炎症主要表现为关节炎、关节强直、脊椎炎、骨髓炎、神经炎、神经根炎等。肺可有出血卡他性肺炎，心脏病变较血管病变少见，有心内膜炎、心肌炎等。肾混浊肿胀，偶见弥漫性肾炎和肾盂肾炎。此外，尚有睾丸炎、附睾炎、子宫内膜炎等。

    二、临床表现

    本病临床表现变化多端，就个别病人而言，其临床表现可以很简便，仅表现为局部脓肿，或很复杂而表现为几个脏器和系统同时受累。羊型和猪型布鲁菌病大多较重，牛型的症状较轻，部分病例可以不发热。国内以羊型布病最为多见，未经治疗者的自然病程为3～6个月（平均4个月），但可短仅1个月或长达数年以上。其病程一般可为急性期和慢性期，牛型的急性期常不明显。潜伏期7～60天，一般为2～3周，少数患者在感染后数月或1年以上发病。实验室中受染者大多于10～50天内发病。人类布鲁氏菌病可分为亚临床感染、急性和亚急性、慢性感染、局限性和复发感染。

    1.亚急性及急性感染病：急骤起病者约占10%～30%。少数患者有至数日的前驱症状，如无力、失眠、低热、食欲症、上呼吸道炎等。急性期的主要临床表现为发热（45%～100%）、多汗（40%～95%）、乏力（30%～10%）、关节炎（70%～90%）、睾丸炎（占男性病例的20%～40%）等。

    ⑴热型：以弛张型最为多见，波状型虽仅占5%～20%，但最具特征性，其发热其增殖为2～3周，继以3～5天至2周无热期后热再起，如此循环起伏而呈波状型；多数患者仅有2～3个波，偶可多达10个以上。其他热型尚有不规则型、持续低热等。

    ⑵多汗：是本病的突出症状，每较其他热性病为著。常于深夜清晨热急骤下降出现大汗淋漓，大多患者感乏力、软弱。

    ⑶关节疼痛：常使患者辗转呻吟和痛楚难忍，可累及一个或数个关节，主要为骶髂、髋、膝、肩、腕、肘等大关节，急性期可呈游走性。痛呈锥刺状，一般镇痛药无效。部分患者的关节有红肿，侧有化脓。局部肿胀如滑囊炎、腱鞘炎、关节周围炎等也较多见。肌肉疼痛多见于两侧大腿和臀部，后者可出现痉挛性疼痛。

    ⑷睾丸炎：也是布病的特征性症状之一，乃睾丸及附睾被累及所致，大多呈单侧性，可大如鹅卵，伴明显压痛。

    ⑸次要症状：有头痛（30%～84%）、神经痛、肝脾肿大（约50%）、淋巴结肿大等，皮疹较少见。

    2.慢性感染：特点为：①主诉多，尤以夜汗、头痛、肌痛及关节痛为多，还可有疲乏、长期低热、寒战或寒意、胃肠道症状等，如胃纳差、腹泻、便秘等，还可有失眠、抑郁、易激动等，易被诊为神经官能症。②急性期遗留的症状，如背痛、关节痛、坐骨神经痛、明显乏力、夜汗、迁延多日的低等。固定而顽固的关节痛多见于羊型，化脓性并发症则多见于猪型。

    如药物的疗程不足，则复发率可达10%～40%，高于未接受特效治疗的患者（6%～10%）。经彻底治疗3年后再发病者称为再感染。

    三、医技检查

    1.周围血象：白细胞计数正常或稍偏低，淋巴细胞相对或绝对增多。血沉在急性期增速，慢性期亦偏高。贫血不清，仅见于严重患者或有延徒性病灶者。

    2.细菌培养：需时较长，4周后仍无生长方可放弃。骨髓培养的阳性率高于血液，慢性期尤然。急性期羊型患者的血培养阳性率可达60%～80%。牛型布鲁菌初分离时需10%的二氧化碳。从尿液、脑膜炎患者的脑脊液、脓液等中也可分离出病菌，可将标本接种于豚鼠或小白鼠。

    3.免疫学试验

    ⑴血清凝集试验：试管法乃直接检测脂多糖抗原的抗体，效价≥1:160为阳性，但注射需乱菌苗后也可呈阳性，故应检查双份血清，若效价有4倍或以上增长，乃提示近期布氏杆菌感染。

    ⑵酶联免疫吸附试验（ELISA）：该法的阳性率高于凝集试验，且检测IgM及IgG的敏感性相似。因慢性患者的抗体属IgG型，故本法可同时用于急、慢性病人的诊断。近来有采用亲和素酶联试验，较ELISA更敏感。

    ⑶2-巯基乙醇（2-ME）试验：本法可检测IgG，用于鉴别自然感染与菌菌免疫。自然感染达1个月后，体内凝集即以IgG型为主（初为IgM型），该IgG对2-ME有耐受性；而菌菌免疫后3个月内的凝集素均以IgM为主，可为2-ME所破坏。

    ⑷补结试验：补结抗体亦属IgG，病程第3周的效介可超过1:16。本试验的阳性率高于凝集试验，特异性亦高，但出现时间晚于凝集试验。

    ⑸抗人球蛋白试验：病人尚可产生一种不完全抗体，后者虽可与抗原结合，但肉眼不可见。当将抗人球蛋白免疫血清加入抗原-不完全抗体复合物中，即出现直接可见的反应。不完全抗体出现早而消失晚，故可用于急、慢性期病人的诊断。鉴于本法操作复杂，只适用凝集试验阴性的可疑病人，效价＞1:80为阳性。

    ⑹皮内试验：布鲁菌素皮试乃为一种延迟超敏反应，24～48小时观察结果。仅有局部红晕而无肿块者为阴性，局部红肿和硬快的直径达2～6cm者为阳性。皮试在病程6个月内的阳性率很低，慢性期患者几近100%呈阳性或强阳性反应。

    ⑺其他免疫试验：有反向被动血凝试验、放射免疫、间接免疫荧光试验等，因操作复杂，不适于普遍采用。

    4.其他检查：脑脊液检查适用于脑膜炎患者，脑脊液细胞增多（淋巴细胞为主），蛋白质增高，其余均正常。心电力产可示P-R新时期处长、心肌损害、低电压等。骨、关节的X线检查可见软组织钙化、骨质修复反应强而破坏性小，椎间盘和椎间隙变窄等。肝功能及脑电图的改变的均属非物异性。

   
    四、诊断依据

    1.流行病学：有流行地区旅居史；曾与病畜及其排泄物接触或饮用未消毒奶类等。

    2.临床特点

    ⑴急性及亚急性：发病多徐缓。发热以波状热型最具特征，亦可呈弛张型或不规则型，每波持续一至数周，间歇数天至2周，少则2～3波，多则十余波。体温下降时伴有大汗及关节痛。常见肝脾及淋巴结肿大，可有神经痛及睾丸炎等。亚急性期尚可并发各处化脓性病灶。如：化脓性关节炎、骨髓炎、心内膜炎、脑膜炎等。

    ⑵慢性期：有长期低热、寒意、疲惫、失眠、夜汗、肌痛、关节痛、神经痛等症状。久病可发生关节强直或挛缩。

    3.实验室检查

    ⑴白细胞计数及中性粒细胞正常或轻度减少。

    ⑵血、骨髓或局部病灶穿刺液等培养阳性。

    ⑶血清免疫学检查：①血清凝集试验：单份血清凝集效价1:l60以上，或双份血清效价递增者有诊断意义。②补体结合试验：病后3周呈阳性反应。③荧光抗体染色检查、反向间接血凝试验等阳性有利于早期诊断。④抗人球蛋白试验：用于凝集试验阴性者。⑤布鲁菌素皮试阳性(用于未接种过布鲁菌苗者：适用于流行病学调查。

   
    五、容易误诊的疾病

    本病的急性期易与伤寒、副伤寒、风湿病、类风湿关节炎、流行性感冒、其他病毒性呼吸道感染、病毒性肝炎、疟疾、淋巴瘤、系统性红斑狼疮等相混淆。布病的慢性期宜与各种骨和关节疾病、神经官能症等相鉴别。

    六、治疗原则

    1.急性感染

    ⑴一般疗法及对症疗法：患者应卧床休息，注意水、电解质及营养的补充，给予足量维生素B族和C，以及易于消化的饮食。高热者可同时应用解热镇痛剂。肾上腺皮质激素（激素）有助改善血症症状，但必须与抗生素合用，疗程3～4天。有认为感染累及中枢神经系统及长期有睾丸肿痛者，均有应用激素的指征。

    ⑵抗菌治疗：利福平对本病有效，利福平600～900mg/天加四环素200mg/天，疗程6周，为世界卫生组织推荐的治疗方案。羊、猪型感染者以四环素与链霉素合用为宜，一般采用二个疗程，每次间隔5～7天，每一疗程为3周。四环素每天剂量为2g，4次分服。发热一般于用药后3～5天内消退，此时剂量可减为1.5g。链霉素的每天成人剂量为1g，分2次肌注。SMZ和TMP合剂对本病也具一定效果，对四环素过敏者、孕妇等可以采用。疗程宜为4～6周，过短易有复发（复发率4%～50%）。链霉素也需同用，成人剂量每天1g，分2次肌注，疗程3周。

    2.慢性感染

    一般认为四环素与链霉素合用有一定疗程，但四环素的疗程应延长至6周以上，链霉素以4周为宜。对脓性病灶可予手术引流。

    布氏杆菌骨髓炎应予彻底清创，辅以长期抗菌治疗，除四环素及链霉素外，亦可试用氯霉素与庆大霉素联合疗程。脊柱炎或椎间盘感染一般无需外科引流。关节炎患者偶需做滑膜切除术。

    布鲁菌心内膜炎宜用四环素治疗，疗程2～3个月。链霉素6周。四环素亦可与庆大霉素复方SMZ联合治愈本病。也可在上述基础上加用利福平。但成功的治疗常需换瓣。

    布菌疗程已沿用20余年，静脉注射，首剂为25万个菌体，以后依次为50万、125万、250万、500万、1000万、2000万、5000万、7500万、1亿、1.5亿。每次注射后引起短暂的发热有效。禁忌证为：活动性且肺结核、风湿热、恶性肿瘤、肝肾功能不全及妊娠等。

    布鲁菌病并发症有心内膜炎、心包炎、脑膜脑为、脑膜炎、脊髓炎、支气管肺炎、胸膜炎、子宫内膜炎等，个别病人可发生失语、瘫痪、听力减退、耳聋、角膜炎、视神经炎、视网膜炎、肾炎、肾盂肾炎等。妊娠患者发生流产者约占1%。

    七、预防及预后

    预后良好，患者大多于3～6个月内康复，仅10%～15%病例的病程超过6个月。未经抗菌药物治疗的病死率为2%～3%，主要死亡原因为心内膜炎、严重中枢系统并发症、全血细胞减少症等。慢性患者可遗关节病变、肌腱挛缩等而使肢体活动受限。