肺纤维化是一组疾病，分为病因明确和原因不明者两类。后者称特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis)，亦名隐源性纤维化肺泡炎，或特发性间质性肺炎。其发病可能与自身免疫有关。多数起病隐潜呈进行性加重，弥漫性肺纤维化最终可导致肺、心功能衰竭。少数可急性起病或呈暴发性。

    1.病因：不明。病毒、真菌、环境污染、毒性物质均可影响。尚未发现IPF有明确的遗传基础或倾向，遗传性或家族性IPF相当少见。家族性IPF的临床表现和非家族性IPF的临床表现相似。尽管遗传传递模式尚未阐明，但由变异的外显率可以相信IPF为常染色体显性遗传，位于第14号染色体上的特殊基因可能与IPF的高危有关，位于第6号染色体上的人白细胞抗原(HLA)与IPF无关。

    IPF的发病可能是炎症、组织损伤、修复持续叠加的结果。致病因素作用于肺内常驻免疫细胞，产生炎症或免疫反应，它们也可直接损伤上皮细胞或内皮细胞。①免疫和炎症反应 IPF的早期可能产生抗特异性免疫反应。下呼吸道的炎症反应是肺最早可检查到的损害。间质和肺泡内的淋巴细胞、巨噬细胞和中性粒细胞增多。T淋巴细胞在IPF的肺损伤和疾病进展的调节中起双重作用。从IPF病人肺泡内获得的T淋巴细胞呈激活状态，可表达IL-2-受体和分泌INF-γ。T淋巴细胞分泌的产物既可抑制成纤维细胞的增殖，也可增强成纤维细胞的胶原合成。此外，T淋巴细胞对B淋巴细胞也有巨大的辅助作用，这对增强免疫复合物的产生很为重要。②损伤：上皮细胞损伤是IPF的标志。病毒感染和炎症细胞产物(氧自由基、蛋白水解酶)是损伤的中介物质。上皮细胞损伤使血浆蛋白渗出到肺泡腔。在损伤过程中，肺泡基底层也可破坏。激活的炎症细胞(淋巴细胞、巨噬细胞、PMN)的存在使肺泡壁损伤持续发展。③修复、纤维化：损伤肺泡的成功修复要求清除进入肺泡腔的血浆蛋白、替代损伤的肺泡壁、重新储存损害的细胞外基质。在炎症反应时形成的肺泡渗出液包括许多细胞因子和介质如生长因子(血小板生长因子、转移生长因子-β、胰岛素样生长因子-I)、纤维连接素、血栓素、纤维肽等。肺泡上皮细胞和巨噬细胞调节肺泡内纤维素的形成和清除。由于μ-PA的存在，肺泡腔内有网状的纤维蛋白降解活动。然而，IPF病人BAL中的纤维蛋白降解活动由于纤溶酶原激活物和纤溶酶如纤溶酶原激活抑制物-1(PAI-1)的水平增高而受到抑制。同样，肺泡腔内的纤维连接素也受到抑制。如果肺泡内的渗出液没有被清除，成纤维细胞就会侵入、增生，产生新的基质蛋白，使富含纤维素的渗出液变成瘢痕。

    花生四烯酸代谢在IPF的纤维化反应中也起重要作用。白介素对成纤维细胞和其他间质细胞产生直接的影响，刺激成纤维细胞释放趋化因子、促进细胞增殖和胶原合成。肺泡修复的一个重要特征为肺泡基底膜的上皮重新形成。为完成这一过程，Ⅱ型肺泡上皮细胞增生、最终基底膜表面修复、局部渗出液机化。这一过程无疑是在角化细胞生长因子和肝细胞生长因子的影响下发生的，这两种因子调节上皮细胞的增生和移行。

   

    在IPF的形成过程中，上皮细胞缺失，肺泡塌陷，当累及大量肺泡时便形成团块状的瘢痕。

    2.发病机制：肺活检标本的组织学对排除其他诊断及纤维化和炎症程度的定量是很重要的。IPF的主要病理学特征包括肺泡间隔(间质)和肺泡不同程度的纤维化和炎症。因为许多炎症性肺疾病可有相似的表现，所以必须排除肉芽肿、血管炎、无机肺尘埃沉着病或有机肺尘埃沉着病。IPF的病理改变是多种多样的，且呈片状分布，多位于肺外周(胸膜下)。即使在严重病变的肺叶，有些肺泡也可免于受累。在疾病早期，肺泡结构可保持完整，但肺泡壁水肿增厚、间质内炎症细胞聚集，以单核细胞为主(如淋巴细胞、浆细胞、单核细胞、巨噬细胞)，但也可见散在的多核中性粒细胞和嗜酸细胞。

    疾病早期阶段，可见肺泡巨噬细胞呈灶性聚集，中度或进展期IPF的肺泡内巨噬细胞缺如。随着疾病进展，慢性炎症浸润愈来愈不明显，肺泡结构被致密的纤维组织代替，肺泡壁断裂破坏，导致气道囊性扩张(蜂窝肺)。疾病晚期，肺间质内大量肺胶原、细胞内基质、成纤维细胞、炎症细胞很少甚至缺如。病程较长者，可见肺泡上皮增生、鳞状化生。有些病人可发生平滑肌反应性增生，肺动脉扩张，继发性肺动脉高压等改变。气道可发生扭曲变形，导致“牵拉性支气管扩张”。如吸烟的IPF患者可见肺气肿改变。依据蜂窝囊腔周围是否存在纤维组织可区分肺气肿和蜂窝肺。

    弥漫性肺泡损害不是早期IPF的特征，也可见于许多其他肺疾病，如成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、吸入性肺损伤、放射性肺损伤、药物性肺损伤、胶原血管疾病、感染等。

    以前曾主观地将IPF分为几个病理亚型，认为脱屑性间质性肺炎(DIP)和普通型间质性肺炎(UIP)是IPF不同病程阶段的病理类型。而根据美国胸科学会(ATS)和欧洲呼吸学会(ERS)对IPF的诊断提出了崭新的国际共识：将UIP归结为IPF的特异病理表现，而DIP、呼吸性支气管炎性肺病(RBILD)、非特异性间质性肺炎(NSIP)、淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)、急性间质性肺炎(AIP)、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(BOOP)均不属于IPF。

    二、临床表现

    约15%的IPF病例呈急性经过，常因上呼吸道感染就诊而发现，进行性呼吸困难加重，多于6个月内死于呼吸循环衰竭。绝大数IPF为慢性型(可能尚有介于中间的亚急性型)，虽称慢性，平均生存时间也只有3.2年。慢性型似乎并非急性型演变而来，确切关系尚不了解。

    1.症状和体征

    ⑴呼吸困难：劳力性呼吸困难并进行性加重，呼吸浅速，紫绀可有鼻翼搧动和辅助肌参予呼吸，胸廓扩张和膈肌活动度降低，但大多没有端坐呼吸。

    ⑵咳嗽、咳痰：早期无咳嗽，以后可有干咳或少量黏液痰。易有继发感染，出现黏液脓性痰或脓痰，偶见血痰。

    ⑶全身症状：可有消瘦、乏力、食欲不振、关节酸痛等，一般比较少见。急性型可有发热。

   

    ⑷杵状指趾。

    ⑸终末期呼吸衰竭和右心衰竭相应征象。

    2.并发症：可有继发性感染，肺原性心脏病自发性气胸。最终发生肺纤维化，导致心、肺功能衰竭。广泛的肺纤维化容易并发肺癌，晚期出现肺动脉高压和肺心病等。

    三、医技检查

    1.实验室检查：传统的实验室检查对IPF无特异性。60%～94%的患者血沉增高。10%～20%的患者循环抗核抗体或类风湿因子阳性；50%～67%的患者可查到循环免疫复合物。这些指标与疾病的范围和活动无关，也不能预测治疗反应。

    ⑴外科肺活检(开胸或经胸腔镜)被认为是诊断的“金标准”。对门诊病人可经柔韧的纤维支气管镜肺活检(IBLR)，其死亡率低。对间质性肺疾病患者行TBLR应在开胸或经胸腔镜肺活检之前进行。TBLR可以明确除IPF外的大量特异性诊断(嗜酸细胞肉芽肿、结节病、恶性肿瘤、过敏性肺炎、感染、闭塞性细支气管炎、嗜酸细胞性肺炎、肺泡蛋白沉积症等)。因为TBLR所取的组织标本较小(2～5mm)，不能明确纤维化的程度。当TBLR不能明确诊断时，应经电视胸腔镜肺活检以除外非特异性疾病。

    ⑵支气管肺泡灌洗：在阐明促使IPF炎症反应的重要免疫因子的作用方面有极大的帮助，这些免疫因子来源于IPF。的炎症反应。多核中性粒细胞(PMNs)增高、中性粒细胞产物、激活的肺泡巨噬细胞、肺泡巨噬细胞产物 细胞因子 生长因子和免疫复合物增高。尽管BAL的价值是作为一种研究工具，但它也有一定的临床价值，67%～90%的IPF患者BAL中PMNs增高或嗜酸细胞增高(或两者兼有)；BAL中嗜酸细胞增高的患者，有些预后差。不足15%的IPF患者BAL中淋巴细胞增高，这类患者较少发生蜂窝肺，对激素治疗反应好。但对IPF的分期或监测病情，BAL的临床价值有限。BAL及系列支气管活检不能作为诊断和评价工具。

    2.胸部X线拍片：95%IPF患者的胸片表现异常，最常见的为肺容积减小，双下肺网状或网状结节状浸润影。病变往往呈弥漫性，单侧病变相当少见。浸润影分布在外周或胸膜下的肺组织。随着病程进展，病变扩展至肺尖，肺容积进行性减小。如果胸片上存在直径为3～5mm的透光区(蜂窝囊腔)提示纤维化、肺泡结构破坏，该种病变治疗反应差。个别患者可见间质浸润灶、肺泡不透光区(毛玻璃样变)、蜂窝肺。胸腔积液或胸内淋巴结增大极少见。

    3.高分辨CT扫描。高分辨CT(HRCT)扫描对显示1～2mm的肺实质比胸片更敏感，且对明确IPF具有特异性。HRCT扫描属非侵入性检查，且对病变的范围和性质提供有用的价值。IPF的肺部病变呈片状，也可为肺外带(胸膜下)和双肺底的不典型病灶。在HRCT上，IPF的病变特点为局部肺泡不透光区(毛玻璃样变)、囊性空腔、支气管充气征、胸膜表面粘连、支气管或肺血管呈不规则或增厚。其中以毛玻璃样变、网状或蜂窝状病变为主要表现。大多数IPF患者的病变呈混合性。这些表现与其组织病理学改变有关。毛玻璃样变是肺泡被模糊的血管影代替所形成的阴影，这些不透光的肺泡区(毛玻璃样变)与细胞活检标本(活动性肺泡炎)相关。网状病变的特征是交叉线或粗线。反映纤维化；小蜂窝囊腔(＜5mm)为肺泡间隔、肺泡管和肺泡的炎症。HRCT上支气管充气征代表被纤维化的肺组织包围着的扩张的支气管(直径1～2ram)。大于5mm的囊性病灶与开胸肺活检时见到的蜂窝肺相一致。对于终末期的IPF，HRCT和病理检查一样均可显示扩张的支气管、明显减小的肺容积、扩张的肺动脉等解剖结构的改变。吸烟的IPF患者可显示肺气肿(尤其是肺上叶)。

    4.肺功能检查和运动试验

    ⑴肺功能检查：IPF特征性的生理改变包括肺容积减小(例如：VC、TLC)、弥散(DLCO)降低和低氧血症(休息和运动时)。

    ⑵运动试验气体交换异常(如低氧血症或肺泡-动脉的氧压差增大)：是IPF的标志，85%IPF患者静息下肺泡-动脉氧压差[P(A-a)O₂]增高，运动时增高更明显，运动所致的肺泡-动脉氧压差[P(A-a)O₂]变化与生理异常的相关性比肺容积或DLCO好。

    5.放射性核医学显像：肺代谢显像肺上皮细胞通透性测定67Ga肺扫描可作为鉴别肺泡炎的一种辅助方法，因为激活的巨噬细胞和其他炎症细胞有助于摄取67Ga。IPF、结节病和各种炎症性疾病肺内摄取67Ga增多，与肺活检标本的病变部位有较强的相关性。然而，即使是十分仔细地定量(对数计算很困难)，67Ga扫描也不能预测治疗反应和临床病程，且费用昂贵，检查繁琐(扫描要在注射48小时后进行)，病人和工作人员都要遭受放射线的辐射。尽管人们一开始对67Ga扫描的热情很高，但它在IPF的分期和病情监测方面仍没有多大价值。

    四、诊断依据

    1.发病隐袭，症状为干咳，呼吸困难进行性加重。体征为两肺下部可闻及吸气期的爆裂性啰音。

    2.胸部X线检查：

    ⑴X线胸片(有条件者高千伏摄片)：①阴影分布：弥漫性、散在性、边缘性，下肺野多于上肺野，两侧肺门无淋巴结肿大；②阴影形状：可呈磨玻璃状、小结节状、结节-网状、广泛线-网状、蜂窝状，肺大泡影；③晚期肺容积缩小，下肺野显著，呈“蜂窝肺”，膈肌上抬，但无纵隔移位。

    ⑵CT肺扫描(有条件应做高分瓣薄层成像HRCT)：为胸片的补充性检查，有助于周边部、膈肌部、纵隔和支气管-血管束周围的异常阴影的发现。

    3.肺功能检查：为限制性通气功能障碍。①肺容量降低：肺活量(VC)、肺总量(TLC)降低，最大呼气中段流量(MMEF)、第一秒用力呼气量百分比(FEV1/FVC%)可正常；②弥散功能障碍，一氧化碳弥散量(DLCO)及弥散常数(DLC0/VA)降低；③通气/灌注失衡，动脉血氧分压(Pa0₂)下降，肺泡气-动脉血氧分压差(P（p-a）叫0₂)增大。

    4.支气管肺泡灌洗液(BALF)检查：以中性粒细胞和肺泡巨噬细胞增多为主，可见嗜酸性粒细胞，少数病人淋巴细胞可增多。

    5.肺活体组织检查：经支气管肺活检(TBLB)、经胸腔镜肺活检(TPLB)，必要时行开胸肺活检(OLB)，组织病理学所见为：①早期为非特异性肺泡炎；②晚期呈广泛纤维化，形成“蜂窝肺”。

 

    6.除外尘肺、放射性肺炎、药物性肺炎、过敏性肺泡炎、胶原血管病、肺结节病、肺血管炎、癌性淋巴管病、细支气管肺泡癌、弥漫性细支气管炎、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎和血行播散型肺结核等疾病。

    注：具备以上第（一）、（二）、（三）、（五）项者可确诊。

    具备以上第（一）、（二）、（三）或（四）项而无活检证据者为临床诊断。

    (根据l993年全国肺部感染和肺部弥漫性疾病学术会议制定的诊断试行方案)

    五、容易误诊的疾病

    1.胶原血管性疾病(如风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，进行性系统性硬化症和糖尿病)，尘肺(如石棉肺)，放射性损伤以及某些药物引起的肺疾病(如呋喃妥因)可出现相同类型的间质炎症和纤维化.然而，在上述情况下，这种病变类型不能称为，因其仅限于特发性损害而与其他疾病损害无关。

    2.脱屑性间质性肺炎，呼吸性细支气管相关的间质性肺疾病，无法分类或非特异性慢性间质性肺炎，特发性阻塞性细支气管炎伴机化性肺炎，过敏性肺炎和肺嗜酸细胞性肉芽肿。

    六、治疗原则

    IPF的最佳治疗尚存在争议。治疗的目的主要是消除或抑制炎症成分。少数研究认为纤维化过程可逆转，但尚缺乏足够的证据。

    1.皮质激素：激素用于IPL的治疗已30多年，不幸的是仅10%～30%的病人对治疗有效，完全缓解很少见，大多数病人即使应用激素治疗，病情依然恶化。其剂量和方法多数学者的主张是：

    初始治疗时激素应用大剂量。泼尼松或泼尼松龙，每日40～80mg，2～4个月，然后逐渐减量。如果激素治疗有反应，一般在2～3月显效。第4个月泼尼松减量至每日30mg；第6个月减量至每日15～20mg(或其他等效剂量的激素)。泼尼松用量及减量速度应由临床或生理学参数指导。

    因为激素完全根除疾病是不可能的，所以，对治疗反应不一的病人均以最小剂量治疗1～2年是合理的。应用泼尼松，每日15～20mg作为长期小剂量维持治疗已经足够。应用大剂量甲泼尼龙(1～2g，每周1次或2次)静脉“冲击”治疗，但并不优于口服激素。

    对激素治疗失败的病人，加用硫唑嘌呤(AZP)或环磷酰胺(CTX)，并将激素减量，4～6周停用。当激素减量时，有些病人病情进展或恶化，对这些病人可隔天口服泼尼松(20～40mg)，另外加用免疫抑制剂或细胞毒药物。

    2.目前推荐的治疗方法：在尚未证明哪些治疗方法最好的情况下，建议用激素加硫唑嘌呤或环磷酰胺，用于预期可能效果较好的病人。

    3.辅助治疗：吸氧可减轻运动所致的低氧血症，提高运动能力。口服可待因和其他镇咳药对有些病人可能有用，也可用于咳嗽复发的病人。像所有慢性肺疾病的病人一样，可定期口服肺炎疫苗和流感疫苗。

    4.肺移植：单肺移植对某些内科治疗复发的终末期肺纤维化是一项重要的治疗选择。内科治疗失败的患者，其预后很差。肺功能严重受损(Vc或TLC＜60%预计值或DLCO＜40%预计值)和低氧血症的患者，2年死亡率超过50%。严重功能受损、低氧和病情恶化的患者，应考虑肺移植。除非特殊的禁忌证存在，如年龄大于60岁，一般情况不稳定，或有重要的肺外病变(肝、肾、心功能不全)。

    5.治疗的展望：对肺纤维化的治疗，虽一致强调了现有治疗的好处，但存活方面的主要进展是等待发展新疗法。将来可能的治疗策略包括抑制细胞因子的药物、抑蛋白酶和(或)抗氧化剂、抗纤维化制剂等。

    七、预后和预防

    1.预后：IPF的自然病史特征是经数月或数年肺功能不可逆的进行性损害，极少数病人呈暴发性，有时，疾病经过最初的消退期后可稳定下来，但自发性缓解相当罕见(＜1%)。从出现症状到死亡，平均存活率3～5年。IPF的5年死亡率超过40%。呼吸衰竭是死亡的主要原因。支气管肺泡灌洗液(BAL)中淋巴细胞增多提示对糖皮质激素治疗有较高的反应率；若BAL淋巴细胞低则死亡率高。治疗的目的是最大限度地防止进行性纤维化和呼吸衰竭。IPF的其他死亡原因有缺血性心脏病、脑血管意外、肺栓塞、恶性肿瘤和感染。9%～10%的IPF患者合并肺癌。

    2.预防①由于本病的病程缓慢，医务人员应认真检查，明确诊断。②要鼓励患者树立战胜疾病的信心，积极配合治疗。③加强体育锻炼，增强抗病能力，冬季应注意保暖。④注意调剂饮食，增加营养；吸烟者必须戒烟。⑤应鼓励病人参加肺康复锻炼项目如每天散步、踩固定脚踏车等，虽不能增加肺活量，但可以改变活动耐受性，使呼吸困难症状减轻，改善生活质量。