广义的肺出血-肾炎综合症，泛指凡是有咯血及肾炎并存的一大组临床现象，而具备肺出血-肾炎及抗肾小球基底膜抗体(血及肾)阳性的一类疾病，则专称为肺出血-肾炎综合症-抗基底膜抗体型。在本病中肺出血及肾脏受累的程度各轻重不一，如果只有肾脏受累而无肺受累者应属新月体肾炎1型-原发性抗肾小球基底膜型新月体肾炎；如只有肺受累而无肾受累临床表现者则属特发性肺出血。

    1.病因：确切病因不清，可能为多种病因共同作用的结果。一般认为与以下因素有关：①感染：呼吸道感染，特别与流感病毒感染是本病最常见的诱因。最近研究发现获得性免疫缺陷病患者感染卡氏肺囊虫肺炎(Pneumocystis Carinii Pneumonia)后，机体易产生抗GBM抗体。Calderon等报道4例HIV感染者中3例抗Ⅳ型胶原α3链抗体(抗GBM抗体)阳性，提示卡氏肺囊虫肺炎时肺泡损害可以诱发肺出血-肾炎综合征。②接触汽油蒸汽、羟化物、松节油及吸入各种碳氢化合物。③吸入可卡因 Perez等报道1例长期吸烟的患者在吸用可卡因3周以后发生了肺出血-肾炎综合征。

    2.发病机制：由于某些病因使机体同时产生了抗肺泡、肾小球基底膜抗体，并由此攻击了肾小球与肺，发生Ⅱ型变态反应。至于同时向肺泡和肾小球发生免疫复合物沉积并激活补体(Ⅲ型变态反应)的发病机理，尚无确切的解释。

    应用间接免疫荧光和免疫电镜技术证实，Goodpasture抗原不仅见于GBM，也分布于肾小管基膜(TBM)、肺泡毛细血管基膜(ABM)及其他组织基膜(如脉络膜、角膜、晶体、视网膜血管基底膜等处)，但具有致病作用的Goodpasture抗原主要分布于GBM、TBM和ABM，抗原的隐匿性造成其暴露过程的可逆性，体外可通过6mol盐酸胍或pH 3的强酸条件暴露α3 NC 1结构域，但体内抗原是如何暴露并产生免疫应答损伤GBM尚未完全明了。

    患者HLA-DR 2等抗原频率明显增高(达89%，正常对照仅32%)，应用基因DNA限制性片段长度多态性分析还显示本病与HLA-DR 4、HLA-DQβ链基因DQWLb和DQW 3相关。表明HLA二类抗原相关的淋巴细胞在本病起一定作用。有实验发现，如果仅给受试动物抗GBM抗体虽可产生GBM线条状沉着，但不发病，只有同时输入患病动物T细胞后受试动物才发病，如此证实T细胞在本病发病机制中起重要作用。近年的研究也发现，某些细胞因子如肿瘤坏死因子，IL-1可以加重疾病的发展。

    肺部病变表现为：肺丰满胀大，表面有较多出血斑。光镜下可见肺泡腔内有大量红细胞及很多含有含铁血黄素的巨噬细胞。肺泡壁呈局灶性增厚、纤维化，肺泡细胞肥大。电镜下可见肺泡基底膜增厚及断裂，内皮下有电子致密物呈斑点样沉积，而内皮细胞正常。免疫荧光检查可见毛细血管壁有IgG、C 3呈连续或不连续线样沉积。

    肾脏病变可见到双肾柔软呈灰白色，表面有多数小出血斑点。光镜下多数呈新月体性肾炎的病变特征，但内皮及系膜细胞增生一般不重，可见毛细血管纤维素样坏死，晚期肾小球纤维化，肾间质可见炎症细胞浸润及间质小动脉炎，肾小管变性，萎缩和坏死。电镜下可见球囊下皮细胞增生。形成新月体，系膜基质增生，基底膜断裂。肾小球毛细血管壁一般无致密物沉积，偶见内皮下有电子致密物呈斑点样沉积。免疫荧光检查可见IgG(100%)，C 3(60%～70%)沿肾小球毛细血管壁呈线状沉积。部分患者远曲小管基底膜上抗体IgG阳性。

    既往认为主要是由基底膜(GBM)抗体解导引起，免疫荧光检查示IgG沿肾小球基底膜呈线条状沉积，此症仅一部分可确诊为肺出血-肾炎综合征，另一部分患者临床酷似肺出血-肾炎综合征，但其免疫荧光则示IgG沿GMB呈颗粒状沉积，血中抗GBM抗体阴性。实际此部分病例系免疫复合物性肾炎(ICGN)。自身免疫机理在本病起重要作用，表现为ICGN者，是由于免疫复合物沉积于肾小球及肺泡的相应部位而引起。临床上肺部病变出现于肾病变之前，肾功能多急速恶化，可于数周至数月内死亡。

    二、临床表现

    1.症状和体征：可发生于任何年龄，但多为20～30岁的男性青年，患者一般表现除非合并感冒，多无发热。常有疲乏、无力、体重下降等。其临床特征性表现为三联征：肺出血、急进性肾小球肾炎和血清抗GBM抗体阳性。

    ⑴肺出血：典型患者除非合并感染，一般无发热。肺部最重要的表现为咯血，约49%的患者咯血为首发症状，从咯血丝至大咯血不等，重症(尤其吸烟者)大咯血不止甚至窒息死亡，患者多伴气促、咳嗽气喘、呼吸困难，有时有胸痛症状，肺部叩诊呈浊音，听诊可闻湿啰音。肺CO摄取率(Kco)为早期而敏感的肺功能改变指示，在肾衰及肺水肿患者该值下降，而肺出血时此值上升。

    一般肺部症状可先于肾脏表现数天、数周、或数年出现。肺部出血可轻可重，也可严重至危及生命。大量或持续出血可发生缺铁性贫血。一旦出现胸痛，应注意排除系统性红斑狼疮、血管炎或肺栓塞等病变。肺部X线显示弥散性点状浸润阴影，从肺门向外周散射，肺尖常清晰。咯血和肺部浸润是肺部病变的特征。

    ⑵肾脏病变：肾脏病变的临床表现多样，轻度肾小球损害者，尿液分析和肾功能可正常，临床主要表现为反复咯血，肾活检仍然可显示典型的抗基膜抗体线状沉积的免疫学特征。典型患者肾功能损害发展较快。有少尿或无尿者，血清肌酐浓度逐日升高，于3～4天内达到尿毒症水平；无少尿者，肾脏损害常为急进性发展，血清肌酐浓度每周升高，数月内发展至尿毒症。大多数患者其特征性表现是进行性肾功能损害。据统计，81%患者于1年内发展为肾功能衰竭。血压正常或轻度升高。尿液分析呈现血尿和蛋白尿，常有红细胞管型，少数患者有大量蛋白尿及肾病综合征。

    ⑶特殊表现：①肺出血-肾炎综合征向其它病理类型的肾小球疾病转化。②其他病理类型的肾小球疾病向肺出血-肾炎综合征转化。③肺出血-肾炎综合征只局限于肺或肾一个器官。

    2.并发症：绝大多数病人并发贫血，可出现大量甚或致命的肺出血，可发生呼吸功能衰竭；出现肾病综合征的所见，肾功能障碍发展迅速，约81%病例发展为肾功能衰竭；可发生高血压、肝脾肿大、心脏扩大，可有眼底异常改变、皮肤紫癜、便血等。

    三、医技检查

    1.实验室检查

    ⑴尿液检查：镜下可见血尿，红细胞管型，颗粒管型，白细胞增多，多数为中等量尿蛋白，少数可见大量蛋白尿。

    ⑵痰液检查：痰液显微镜检查可见具有含铁血黄素的巨噬细胞和血性痰。

    ⑶血液检查：若肺内出血严重或持续时间长，可能有较严重的小细胞、低色素性贫血，Coomb试验阴性，半数患者白细胞超过10×10⁹/L。

    ⑷血液生化：早期BUN、Scr、Ccr正常，但随病情进展而BUN和Scr进行性增高，Ccr进行性减少。肾功能严重减退者GFR＜5ml/分钟。

    ⑸特异性检查：在病程早期，用间接免疫荧光法和放射免疫法测定血中循环抗基膜抗体，血清抗GBM抗体多呈阳性。间接免疫荧光法的敏感性为80%，放射免疫法测定的敏感性大于95%，两者特异性可达99%。有条件可通过免疫印迹和ELISA方法测定抗NC1抗体，特异性地诊断肺出血-肾炎综合征。

    ⑹免疫荧光检查：可见沿肾小球基底膜内皮有线状沉积物(主要为IgG、IgA、IgM、C3和纤维蛋白原)。若沉积物为高低不平颗粒样，则是其他疾病引起的肺、肾综合征。

    2.肺部X线检查：显示弥散性点状浸润阴影，从肺门向外周散射，肺尖常清晰。肺部浸润是肺部病变的特征。肺部X线改变早期与肺水肿相似，咯血停止后短期内可被吸收。

    3.电镜检查

    ⑴肺部典型病变：是肺泡出血、含铁血黄素沉积和纤维化。电镜见肺泡壁毛细血管基底膜变性 断裂和灶性增生，可见电子致密物沉积。

    ⑵肾脏典型病变：①弥漫性肾小球受损，肾脏常增大并有大量新月体形成，新月体呈周围型(毛细血管外增生性肾炎)，可伴毛细血管坏死，GBM有IgG呈线样沉积。②严重的肾小球萎缩出现弥漫性肾小球纤维化及间质纤维化。电镜检查可见肾小球基底膜变性断裂、皱缩或弥漫性增厚。

    4.光镜检查：可见局灶性或弥漫性坏死，肾小球有抗肾小球基底膜抗体沉着，上皮细胞增生形成新月体占50%以上。

    四、诊断依据

    1.典型病例有明显的肺出血、肾小球肾炎，及上抗基膜抗体阳性，但有部分患者，其临床表现不典型，以某一症状为突出表现，易被忽略，导致漏诊或误诊。

    2.诊断

    ⑴确定机体有无抗GBM-肺泡基膜自身体液免疫过程。存在该过程的特征性表现：①血清抗GBM抗体阳性。②肺泡及肾脏基膜有IgG呈线样沉积。

    ⑵典型患者的诊断完全符合下列三联征①肺出血，肺泡基膜IgG呈线样沉积。②急进性肾炎综合征，肾脏大量新月体形成(毛细血管外增生性肾炎)，可伴毛细血管坏死，GBM有IgG呈线样沉积。③血清抗GBM抗体阳性。

    ⑶诊断的注意事项：①有些患者肺和(或)肾脏的表现轻微，或者两个脏器不同步发生病变。有时抗基膜自身免疫过程只发生于肺或肾脏中的任一脏器。②抗GBM肾炎与其他类型的肾小球疾病(主要是膜性肾病)之间有时可相互转变。③偶尔自身免疫功能紊乱会产生非特异性基膜抗体，还可引起肺肾以外的器官损害。④个别情况下如自身免疫高度活动期，大量抗GBM抗体沉积，可发生一过性血清抗GBM抗体阴性。⑤肺出血-肾炎综合征与血管炎并存。

    五、容易误诊的疾病

    1.肺肾综合征：可引起肺肾综合征的疾病除了肺出血-肾炎综合征之外还有多种，如ANCA相关性系统性血管炎、SLE及感染引起的肾炎。此外，肾静脉血栓所致的肺栓塞、终末期肾衰所致的充血性心力衰竭也可发生咯血。免疫复合物肾炎时肾小球毛细血管有颗粒样沉积，电镜检查可见电子致密物，血清抗GBM抗体阴性，而循环免疫复合物可阳性，与肺出血-肾炎综合征区别不难。

    2.狼疮性肾炎：患者表现急进性肾炎时，可出现急性肾功能衰竭伴肺出血症状，多见年青女性，一般有皮肤、关节等全身多系统损害，血清免疫学检查可助诊断。

    3.小血管炎肾炎：有肺出血表现而近似肺出血-肾炎综合征。但该病多见于50～70岁中老年人，有乏力、低热、体重下降等全身症状明显，血抗中性粒细胞胞质抗体(antibodies to neutrophil eytoplasmic antigens，ANCA)阳性。其中韦格纳肉芽肿者可呈间质性炎症，两者偶可同时存在。

    4.急性肾炎伴左心衰竭：此病可有血痰及呼吸困难表现，与肺出血-肾炎综合征类似，但该病多见于青少年患者。多有链球菌感染史，常因严重高血压、水钠潴留而产生水肿、充血性心力衰竭。肾活体病理检查可资鉴别。

    5.急进性肾炎：急进性肾炎(新月体性肾炎)的免疫发病机制除了抗GBM肾炎外，免疫复合物肾炎及细胞免疫性血管炎也可引起典型的新月体肾炎及急进性肾衰竭。

    三种不同免疫机制急进性肾炎的鉴别要点
 

免疫发病机制	血清抗体	肾小球免疫检查
抗GBM肾炎	抗GBM抗体	IgG线样沉积
免疫复合物肾炎	循环免疫复合物	免疫复合物颗粒样沉积
血管炎/细胞免疫肾炎	ANCA	罕有免疫复合物沉积

 

    6.特发性肺含铁血黄素沉着症：此病的咯血、痰中含铁血黄素细胞及肺部X线表现都极似肺出血-肾炎综合征。但此病多发生于16岁以下的青少年，病情进展缓慢，预后好，肺及肾活检可助鉴别。

    六、治疗原则

    1.一般治疗：要加强护理，注意保暖，防治感冒，戒除吸烟，减少和避免各种可能的致病诱因。如合并感染，常使肺部病变反复加重，须及早积极有效地使用抗菌药物治疗，防治继发感染加重病情。临床显示广谱第三代头孢菌素头孢他啶(头孢噻甲羧肟)，商品名复达欣(Fortum)疗效满意，可每日2～6g，分2～3次静脉注射给药。

    本病严重而持久的咯血可致严重的缺铁性贫血，应注意纠正，可每日1次补充铁剂，常用硫酸亚铁(Ferrosii Sufute)0.3g，叶酸(Acid Folic)20mg，每日3次，维生素B₁₂(Vitamine B₁₂)500µg肌内注射，每日1次；必要时输新鲜血。

    2.肾上腺皮质激素和免疫抑制剂：肾上腺皮质激素和免疫抑制剂两者联合应用，能有效地抑制抗基膜抗体形成，可迅速减轻肺出血的严重性和控制威胁生命的大咯血。一般可选用甲泼尼龙(甲基强的松龙)冲击治疗，静脉滴注每日1.0～1.5g，于数小时内滴完(不得少于15分钟)，3次为一疗程，可以重复2～3个疗程，在强化治疗2个月后逐渐减少剂量，并维持治疗至少3～6个月。本疗法尚可防止血浆置换后反馈性抗GBM抗体合成亢进，如同时加用免疫抑制剂方法为环磷酰胺(Cytoxan，CTX)2～3mg/(kg•d)，或硫唑嘌呤(Imuran)1mg/(kg•d)疗效更佳。亦可一开始既口服泼尼松(强的松)(prednison)，1～1.5mg/(kg?d)，再加用免疫抑制剂。病情控制后，停用免疫抑制剂，泼尼松(强的松)缓慢减至维持量每日5～15mg继续口服治疗，全疗程0.5～1年。

    3.血浆置换与免疫吸附疗法：血浆置换或免疫吸附可去除抗GBM抗体。积极的血浆置换治疗，联合应用免疫抑制剂和中等剂量的皮质激素疗法，可有效地制止肺出血和改善肾功能。置换血浆每日2～4升，血浆置换的持续时间和频度可根据循环抗基膜抗体的水平而定，一般每天或隔天1次，病情稳定可延至每周2～3次，结合口服泼尼松(强的松)每日60mg和使用大剂量细胞毒药物(主要是环磷酰胺)。一般情况下，血浆置换配以免疫抑制治疗必须持续至循环抗体水平显著下降或阴转(通常约7～14天)，在以后的数周到数月内逐渐撤除免疫抑制治疗。经以上治疗80%的患者有肾功能的改善。

    该疗法只有在疾病的早期，新月体处在细胞型或细胞纤维型，病人尚未进入不可逆性终末期肾衰竭时，才有治疗价值。对于急进性发病的患者在尚未发生少尿、Scr＜530μmol/L之前进行血浆置换，疗效较佳；而已进入终末期肾脏病期、Scr＞530μmol/L或需要透析治疗维持生命者，疗效欠佳。

    4.抗凝与纤溶治疗的问题：因为纤维蛋白相关抗原在受损部位出现，从理论上讲抗凝血药配以皮质激素和细胞毒性药物对本病的治疗是有益的。但是，研究未能证明肝素常规剂量对肾功能或兔抗GBM肾炎肾组织学改变有改善作用。大剂量华法林在实验性研究中只有在使用能引起较频繁消化道出血的大剂量情况下才会对本病有效。尿毒症期凝血功能紊乱，使用抗凝血药十分危险，对于抗GBM抗体疾病的危险性更高。肾脏活组织检查引起严重出血的危险性也较大。

    5.肾脏替代治疗：对于常规治疗无效或治疗较迟而进入终末期肾脏病，以血液透析或腹透维持生命的患者，如病情稳定，血中循环抗基膜抗体降低至测不出，可考虑肾移植治疗。

    6.其他：确诊为本病的患者，如肾活检证明为不可逆性损害，大剂量激素冲击疗法和血浆置换术难以控制肺出血，可考虑作双侧肾切除，以透析治疗替代肾功能，在治疗过程中有加重肺出血的危险者不宜采用抗凝和抗聚集治疗。另外，应加强支持疗法和防止继发感染。几个值得注意的问题：

    ⑴早期治疗至关重要：对高度怀疑为本病患者不必等待肾脏组织检查，只要抗GBM抗体阳性就应及早开始强化治疗。

    ⑵少数患者对早期强化治疗也无效应。

    ⑶有时双肾切除可以改善治疗效果。

    ⑷近年研究发现免疫抑制剂Deoxyspergualin、白介素-1受体拮抗剂、抗细胞间黏附因子Ⅰ单克隆抗体、淋巴细胞功能相关抗原Ⅰ单克隆抗体及抗巨噬细胞移动抑制因子抗体有可能成为治疗抗GBM肾炎的有效药物。

    ⑸缓解后可反复发作：复发时有肺出血，主要发生于确诊后的数月内。预防感染、早期发现及时治疗感染对于防止本病复发殊为重要。

    七、预后和预防

    1.预后不良，平均存活时间仅6～11个月。大多死于肾功能衰竭。肾移植远期效果如何，有待观察。预后较差，常有严重肺出血和(或)进行性肾功能衰竭致死。据统计81%病例于1年发展为肾功能衰竭，无尿为预后不良的指征。由于本病诊断及治疗水平的提高，近年来预后大有改观，死亡率自20世纪60年代的96%降至6%～41%，肾功能保存率自4%提高至45%。

    2.Goodpasture综合征可迅速致死。死亡原因常为肺出血和呼吸衰竭，在急性期常需气管插管，辅助通气和血透。随后的处理依赖于大剂量皮质类固醇的使用(甲基强的松龙每日7～15mg/kg，分次静脉注射)，免疫抑制剂环磷酰胺及反复血透排除循环中抗肾小球基膜抗体。免疫抑制治疗的疗程变动较大，在某些病人则可能需要12～18个月。早期综合使用这些措施可保护肾功能，晚期肾疾病可行长期血透或肾移植。