一、概述
流行性脑脊髓膜炎（epidemic cerebrospinal meningitis）简称流脑，是由脑膜炎双球菌引起的化脓性脑膜炎。致病菌由鼻咽部侵入血循环，形成败血症，最后局限于脑膜及脊髓膜，形成化脓性脑脊髓膜病变。主要临床表现有发热、头痛、呕吐、皮肤淤点及颈项强直等脑膜刺激征，脑脊液呈化脓性改变。
1.流行病学：本病流行或散发于世界各国，平均年发病率为2.5/10万，以非洲中部流行地带为最高。①传染源：人为本病唯一的传染源，病原菌存在于带菌者或病人的鼻咽部。在流行期间人群带菌率可高达50%，病后带菌者约有10%～20%，带菌者对周围人群的危险性大于病人。②传染途径：病原菌借飞沫直接由空气传播。因病原菌在体外的生活力极弱，故通过日常用品间接传播的机会极少。密切接触对2岁以下婴儿的发病有重要意义。③人群易感性：本病在新生儿少见，2～3个月以后的婴儿即有发病者，6个月～2岁婴儿的发病率最高，以后又逐渐下降。
2.病原学：脑膜炎球菌属奈瑟氏菌属，为革兰阴性球菌，呈卵圆形，常成对排列。该菌仅存在于人体，可从带菌者鼻咽部，病人的血液、脑脊液和皮肤瘀点中检出。脑脊液中的细菌多见于中性粒细胞内，仅少数在细胞外。普通培养基上不易生长，在含有血液、血清、渗出液及卵黄液培养基上生长良好，一般于5%～10%的二氧化碳环境下生长更好。本菌对寒冷、干燥及消毒剂极为敏感。在体外极易死亡，病菌能形成自身溶解酶，故采集标本后必须立即送检接种。
3.发病机制：病原菌自鼻咽部侵入人体，若体内缺乏特异性杀菌抗体，或细菌毒力较强时，则病菌可从鼻咽部黏膜进入血液，发展为败血症，继而累及脑脊髓膜，形成化脓性脑脊髓脑炎。在败血症期，细菌常侵袭皮肤血管内壁引起栓塞、坏死、出血及细胞浸润，从而出现瘀点或瘀斑。由于血栓形成，血小板减少或内毒素作用，内脏有不同程度的出血。
暴发型败血症是一种特殊类型，过去称为华-佛氏综合征，曾认为是由于双侧肾上腺皮质出血和坏死，引起急性肾上腺皮质功能衰竭所致。现已证明肾上腺皮质功能多数并未衰竭，在发病机理中并不起主要作用，而由于脑膜炎球菌的脂多糖内毒素可引起微循环障碍和内毒素性休克，继而导致播散性血管内凝血（DIC）则是其主要病理基础。暴发型脑膜脑炎的发生和发展亦和内毒素有关。第Ⅲ型变态反应亦可能在发病机理中起某些作用，如在受损的血管壁内可以见到免疫球蛋白、补体及脑膜炎球菌抗原的沉积。
4.病理改变：败血症期的主要病变为血管内皮损害，血管壁有炎症、坏死和血栓形成，同时血管周围有出血，皮下、黏膜及浆膜也可有局灶性出血。
暴发型败血症的皮肤及内脏血管有内皮细胞破坏和脱落，血管腔内有血栓形成。皮肤、心、肺、胃肠道和肾上腺均有广泛出血，心肌炎和肺水肿亦颇为常见。脑膜炎期的病变以软脑膜为主，早期有充血，少量浆液性渗出及局灶性小出血点，后期则有大量纤维蛋白，中性粒细胞及细菌出现。病变累及大脑半球表面及颅底。颅底部由于脓性粘连压迫及化脓性改变的直接侵袭，可引起视神经、外展神经、动眼神经、面神经、听神经等颅神经损害，甚至为永久性。脑组织表层由于毒素影响而有退行性变。此外，炎症可沿着血管侵入脑组织，引起充血、水肿、局灶性中性粒细胞浸润及出血。暴发型脑膜脑炎的脑组织病变严重，有明显充血和水肿，颅内压明显增高，易产生昏迷及惊厥等脑炎症，部分病人有天幕裂孔疝及枕骨大孔疝，即出现瞳孔改变、偏瘫、去大脑强直、呼吸衰竭等严重症状。少数慢性病人由于脑室孔阻塞和脑脊液循环障碍而发生脑积水。
二、临床表现
流脑的病情复杂多变，轻重不一，一般可有三种临床表现，即普通型、暴发型和慢性败血症型。潜伏期1～7天，一般为2～3天。
1.普通型：占全部病人的90%左右，按其发展过程可分为上呼吸道感染期、败血症期及脑膜炎期三个阶段。但临床各分期之间并无明显界线。
⑴上呼吸道感染期：约为1～2天，大多数病人无症状，部分病人有咽喉疼痛，鼻咽部黏膜充血及分泌物增多。鼻咽拭子培养可发现病原菌，一般情况下很难确诊。
⑵败血症期：患者突然高热、畏寒、寒战，伴头痛、食欲减退及神志淡漠等毒性症状。幼儿则有啼哭吵闹，烦躁不安，皮肤感觉过敏及惊厥等。少数病人有关节痛或关节炎。70%的病人皮肤黏膜有瘀点（或瘀斑），见于全身皮肤及黏膜，大小约1～2mm至1cm。病情严重者的瘀点、瘀斑可迅速扩大，其中央因血栓形成而发生皮肤大片坏死。约10%病人的唇周等处可见单纯疱疹，多发生于病后2天左右。少数病人有脾肿大。多数病人于1～2天内发展为脑膜炎。
⑶脑膜炎期：病人高热及毒血症持续，全身仍有瘀点、瘀斑，但中枢神经系统症状加重。因颅内压增高而病人头痛欲裂、呕吐频繁，血压可增高而脉搏减慢，常有皮肤过敏、怕光、狂躁及惊厥。1～2天后病人进入谵妄昏迷状态，可出现呼吸或循环衰竭。
⑷婴儿发作多不典型，除高热、拒食、烦躁及啼哭不安外，惊厥、腹泻及咳嗽较成人为多见，而脑膜刺激征可能缺如，前囟未闭者大多突出，对诊断极有帮助，但有时因频繁呕吐，失水反可出现前囟下陷。
2.暴发型：少数病人起病急骤，病情凶险，若不及时抢救，常于24小时内死亡。
⑴暴发型败血症：多见于儿童，但成人病例亦非罕见。以高热、头痛、呕吐开始，中毒症状严重，精神极度萎靡，可有轻重不等的意识障碍，时有惊厥。常于12小时内出现遍及全身的广泛瘀点、瘀斑，且迅速扩大融合成大片瘀斑伴皮下坏死。循环衰竭是本型的主要表现，面色苍白、四肢厥冷、唇及指端发绀、脉搏细速、血压明显下降、脉压缩小，不少病人血压可降至零，尿量减少或无尿。脑膜刺激征大都缺如，脑脊液大多澄清，仅细胞数轻度增加。血及瘀点培养多为阳性，实验室检查可证实有DIC存在。血小板减少、白细胞总数在10×109/L以下者常提示预后不良。
⑵暴发型脑膜脑炎：此型亦多见于儿童。脑实质损害的临床症状明显。患者迅速进入昏迷，惊厥频繁，椎体束征常阳性，两侧反射不等，血压持续升高，眼底可见视乳头水肿。部分病人发展为脑疝，同侧瞳孔扩大，光反应消失，眼球固定或外展，对侧肢体轻瘫，继而出现呼吸衰竭。枕骨大孔疝时病人昏迷加深，瞳孔明显缩小或散大，或忽大忽小，瞳孔边缘亦不整齐，双侧肢体肌张力增高或强直，上肢多内旋，下肢呈伸展性强直，呼吸不规则，或快、慢、深、浅不等，或呼吸暂停，或为抽泣样、点头样呼吸，成为潮式呼吸，常提示呼吸突将停止。呼吸衰竭出现前病人可有下列预兆：①面色苍白、呕吐频繁、头痛剧烈、烦躁不安；②突然发生昏迷、惊厥不止、肌张力持续升高；③瞳孔大小不等、明显缩小或扩大、边缘不整齐、对光反应迟钝或消失、眼球固定；④呼吸节律改变；⑤血压上升。
⑶混合型：兼有上述二型的临床表现，常同时或先后出现，是本病最严重的一型。
3.慢性脑膜炎球菌败血症：不多见，成年患者较多。病程常迁延数月之久。患者常有间歇性畏冷、寒战、发热，每次历时12小时后即缓解，相隔1～4天后再次发作。发作时可出现瘀斑、斑疹、膝腕关节疼痛等。诊断主要依据发热期的血培养，常需多次检查才获阳性。辨点涂片阳性率不高。病程中有时可发展为化脓性脑膜炎或心内膜炎而使病情急剧恶化。
4.并发症：包括继发感染，在败血症散播散至其他脏器而造成的化脓性病变，脑膜炎本身对脑及其周围组织造成的损害，以及变态反应性疾病。
三、实验室检查
1.血象：白细胞总数明显增加，一般在20×109/L左右，高者达40×109/L或以上，中性粒细胞占0.80～0.90。
2.脑脊液检查：病程初期外观正常。典型脑膜炎期，压力高达1.96kPa以上，外观呈混浊或脓样。白细胞数达每立方毫米数千至数万，以中性粒细胞为主。蛋白质含量显著提高，而糖含量明显减少，有时可完全测不出，氯化物降低。若临床有脑膜炎症状及体征而早期脑脊液检查正常，应于12～24小时后复验。流脑经抗菌药物治疗后，脑脊液改变可不典型。
3.细菌学检查
⑴涂片检查：用针尖刺破皮肤瘀点，挤出少许血液及组织液，涂片染色后镜检，阳性率高达80%以上。脑脊液沉淀涂片的阳性率为60%～70%，脑脊液不宜搁置太久，否则病原菌易自溶而影响检出。
⑵细菌培养：血培养在流脑时阳性率较低。但血培养对普通型流脑败血症期、暴发型败血症及慢性脑膜炎球菌败血症诊断甚为重要，故必须注意在应用抗菌药物前采血做细菌培养，并宜多次采血送验。
4.免疫学试验：是近年来开展的流脑快速诊断方法。脑脊液中抗原的检测有利于早期诊断，其敏感性高，特异性强。目前临床常用的抗原检测方法有对流免疫电泳、乳胶凝集、反向间接血凝试验、菌体协同凝集试验、放射免疫法、酶联免疫吸附试验等。
四、诊断依据
1.流行病学：冬春季节，当地有本病流行，或患者于l周内有与本病患者接触史。
2.临床特点：突发高热，伴有头痛，呕吐，皮肤淤点、淤斑，颈强直，克氏征及布氏征阳性，幼婴可有前囟隆突及惊厥等。暴发型起病迅猛，中毒症状严重，其中休克型常见广泛淤点、淤斑，且迅速出现周围循环衰竭；脑膜脑炎型有意识障碍、惊厥、瞳孔及呼吸改变等；混合型兼有休克型及脑膜脑炎型两者的症状。
3.实验室检查
⑴血象：白细胞明显增多(常达20×109/L以上)，中性粒细胞常达0.80～0.90以上。
⑵皮肤淤点的组织液涂片：可找到革兰阴性双球菌。
⑶脑脊液：压力常达200mmH2O以上，脑脊液外观混浊，细胞数常达数千，绝大多数为中性粒细胞(占0.90左右)；糖及氯化物减少，蛋白明显增多，涂片可找到革兰阴性双球菌。
⑷血液、鼻咽拭子、脑脊液培养出脑膜炎双球菌。
⑸免疫学试验：选用对流免疫电泳、协同凝集、反向被动血凝、乳凝、免疫荧光以及ELISA等试验，检测血液或脑脊液中的抗原，获得阳性结果。
凡具备1、2两项及血象、脑脊液常规符合者可做出临床诊断，检出病原体或抗原物质可确诊。
五、容易误诊的疾病
1.其他化脓性脑膜炎：依侵入途径可初步区别。肺炎球菌脑膜炎大多继发于肺炎、中耳炎的基础上，葡萄球菌性脑膜炎大多发生在葡萄球菌败血症病程中，革兰阴性杆菌脑膜炎易发生于颅脑手术后，流感杆菌脑膜炎多发生于婴幼儿，绿脓杆菌脑膜炎常继发于腰穿、麻醉、造影或手术后。
2.流行性乙型脑炎：发病季节多在7～9月，脑实质损害严重，昏迷、惊厥多见，皮肤一般无瘀点。脑脊液较澄清，细胞数大多在500×106/L以下，糖及蛋白量正常或稍增高，氯化物正常。免疫学检查如特异性IgM、补结试验等有助于鉴别。
3.虚性脑膜炎：败血症、伤寒、大叶性肺炎等急性感染病人有严重毒血症时，可出现脑膜刺激征，但脑脊液除压力稍增高外，余均正常。
4.中毒型细菌性痢疾：主要见于儿童，发病季节在夏秋季。短期内有高热、惊厥、昏迷、休克、呼吸衰竭等症状，但无瘀点，脑脊液检查正常。确诊依靠粪便细菌培养。
5.蛛网膜下腔出血：成人多见，起病突然，以剧烈头痛为主，重者继以昏迷。体温常不升高。脑膜刺激征明显，但无皮肤黏膜瘀点、瘀斑、无明显中毒症状。脑脊液为血性。脑血管造影可发现动脉瘤、血管畸形等改变。
六、治疗原则
（一）普通型流脑
1.抗菌治疗
⑴磺胺药：鉴于我国所流行的A群菌株大多对磺胺药敏感，故仍为首选。磺胺嘧啶的吸收、排泄均较缓慢，脑脊液中的药物浓度约为血浓度的40%～80%。首次剂量为40～80mg/kg，分4次口服或静脉注入。应用时给予等量碳酸氢钠及足量水分（使成人每日尿量保持在1200ml以上）。应用磺胺嘧啶后24～48小时后一般情况即有显著进步，体温下降，神志转清，脑膜刺激征于2～3天内减轻而逐渐消失。若治疗后48小时症状仍不减轻，体温不降，则应考虑由耐药菌引致的可能，需及时改换药物。
⑵青霉素及氯霉素：以下情况应采用青霉素G：①单用磺胺药后出现明显血尿，或原有肾功能不全、严重失水、少尿、无尿者；②单用磺胺药后24～48小时病情未见好转者；③药敏试验示菌株对磺胺药耐药者。成人青霉素G用量为每日800万～1200万U，儿童每日为20万U/kg；鞘内无需同用。如患者对青霉素类过敏，则可改用氯霉素，氯霉素易透过血脑屏障，脑脊液浓度为血清浓度的30%～50%。首剂为50mg/kg，继而每日给予50～100mg/kg，成人每日最高量可达4g，分次静滴或口服。应密切注意氯霉素对骨髓的抑制作用。
⑶其他抗生素：氨苄青霉素亦可应用，剂量为每日150mg/kg，分次静滴。本药和氯霉素对脑膜炎球菌、肺炎球菌和流感杆菌均有抗菌活性，适用于病原菌尚未明显的婴儿病例。
2.对症治疗：高热时可用酒精擦浴，安乃近滴鼻或小剂量安乃近肌肉注射。头痛可酌情用可待因、阿司匹林，或用高渗葡萄糖静注。惊厥时可用副醛0.2ml/kg肌注，或用10%水合氯醛灌肠，成人每次20ml。镇静剂不宜过大，以免影响病情的观察。
（二）暴发型脑膜炎球菌败血症
1.抗菌治疗：以青霉素G为主，每日剂量为20万～40万U/kg，成人每日2000万U，分次静滴。
2.抗体克治疗
⑴扩充血容量及纠正酸中毒。
⑵血管活性药物的应用：山莨菪碱0.3～0.5mg/kg，重症患儿可增至1～2mg/kg，静脉注射，每10～20分钟1次。如无山莨菪碱，也可用阿托品代替（剂量每次0.03～0.05mg/kg），一般经数次注射后，如面色红润、微循环改善、尿量增多、血压回升，即可延长给时间，减少剂量并逐渐停用。如应用山莨菪碱或阿托品5～10次无效，可改用异丙肾上腺素、间羟胺与多巴胺联合或苄胺唑啉与去甲肾上腺素联合。
3.强心药及肾上腺皮质激素的应用。
4.抗DIC的治疗：首次剂量为1.5mg/kg，静脉推注或置于100ml溶液内缓慢静滴，以后每4～6小时静滴1mg/kg一次。疗程不宜过长，病情好转后即可停药，一般疗程为1～2天。使用肝素时应做试管法凝血时间测定，控制在正常值的2倍左右（15～30分钟）。治疗中若出现严重出血，应立即静注硫酸鱼精蛋白，后者1mg可中和1mg（125U）肝素。
重症休克时纤维蛋白溶酶增多，使血管内纤维蛋白溶解而加重出血，故处理大片出血的患者，可于肝素化后给予6-氨基已酸，剂量为4～6g，置于100ml葡萄糖溶液中静滴，于30分钟内滴完。
（三）暴发型脑膜脑炎
1.抗生素的选用同暴发型败血症型。
2.脱水剂的应用：以甘露醇为主，每次1～2g/kg（20%）。根据情况每4～6或8小时静脉快速滴注或推注一次，宜至呼吸、血压恢复正常、瞳孔等大及其他颅内高压症状好转为止。脱水时应适当补充液体、钾盐等，以保持轻度脱水状态为宜。甘露醇可与速尿40～100mg合用，亦可与50%葡萄糖交替使用，每次40～60ml。
3.呼吸衰竭的处理：须加强脱水治疗，给予吸氧、吸痰、头部降温以防治脑水肿、防止脑疝及呼吸衰竭的发生。如已发生，可给予山梗菜碱、尼可刹米、回苏灵、利他林等呼吸中枢兴奋剂，大剂量山莨菪碱（每次2～3mg/kg）静注可改善微循环，减轻脑水肿，激素也有降低颅内压的作用，疗程不超过3天。高热和频繁惊厥者可用亚冬眠疗法。呼吸停止时应立即做气管插管或气管切开，进行间歇正压呼吸。
七、预防及预后
1.早期发现病人，就地隔离治疗。
2.流行期间做好卫生宣传，应尽量避免大型集会及集体活动，不要携带儿童到公共场所，不要携带儿童到公共场所，外出应戴口罩。
3.药物预防。国内仍采用磺胺药，密切接触者可用碘胺嘧啶（SD），成人2g/d，分2次与等量碳酸氢钠同服，连服3天；小儿每日为100mg/kg。在流脑流行时，凡具有：①发热伴头痛；②精神萎靡；③急性咽炎；④皮肤、口腔黏膜出血等四项中二项者，可给予足量全程的磺胺药治疗，能有效地降低发病率和防止流行。国外采用利福平或二甲胺四环素进行预防。利福平每日600mg，连服5天，1～12岁儿童每日剂量为10mg/kg。
4.菌苗预防。目前国内外广泛应用A和C两群荚膜多糖菌苗。经超速离心提纯的A群多糖菌苗，保护率为94.9%，免疫后平均抗体滴度增加14.1倍。国内尚有用多糖菌苗作“应急”预防者，若1～2月份的流脑发病率大于10/10万，或发病率高于上一年同时期时，即可在人群中进行预防接种。
在使用磺胺药、青霉素G等抗菌药物以来，病死率降至5%～15%，甚至低于5%。以下因素与预后有关：①脑膜炎球菌脑膜炎自采用磺胺及青霉素等抗菌药物治疗以来，病死率已降至5%以下，但暴发型患者及年龄在1岁以内婴儿，预后仍较差。②年龄以2岁以下及高龄的病人预后差。③在流行高峰时发病的预后差，末期较佳。④有反复惊厥、持续昏迷者预后差。⑤治疗较晚或治疗不彻底者预后不良，并且易有并发症及后遗症发生。