一、概述

亚急性联合变性是维生素B₁₂缺乏或利用障碍所引起的脊髓变性疾病。临床上以脊髓后索和侧索联合损害为特征性改变，表现为肢体深感觉障碍、感觉性共济失调、痉挛性截瘫及伴发周围神经病。近年来，国内发病有增多趋势。

1.病因：维生素B₁₂主要贮存在肝脏，量约为3000～5000/μg，正常人每天消耗1～2μg。正常人体的维生素B₁₂的合成有赖于肠道胃黏膜内因子和维生素K的参与。当营养物质中营养成分缺少，营养不良，胃部手术切除，萎缩性胃炎，某种药物（新霉素）应用，寄生虫感染（阔节裂头绦虫等），以及血液中转运钴胺蛋白(transcobalamin)缺乏等因素的条件下，维生素B₁₂的含量可以降低，并引起神经症状。目前国内经常见到的患者常为胃部手术切除者，或经常大量酗酒而伴萎缩性胃炎者，偶可见到营养不良的患者。

2.病理：亚急性联合变性的尸检很少。就有限的病理检查显示脊髓变细变软，切片上可见脊髓后索及侧索明显脱髓鞘性改变，前角细胞和后角神经元完整无损。侧索的感觉纤维束亦可有轻度脱髓鞘性改变。

二、临床表现

1.症状体征

⑴中年以上男性多见，女性较少。起病缓慢，呈慢性或亚急性起病。患者常常主诉倦怠、乏力、皮肤干燥、苍白等症状，但找不到原因。随后相继出现四肢，特别是双下肢无力，上下楼梯乏力，并有双下肢踩在棉花胎上之感觉，重者步态不稳，但不伴两便困难。与此同时，患者主诉四肢末端麻木、烧灼感，但不持续，体格检查时，多数患者的肢端感觉正常，仅少数患者表现典型的手套、袜子型感觉减退。因此，在没有客观感觉障碍患者中应特别小心，切忌随意诊断为功能性疾病。

⑵典型的亚急性联合变性患者亦具有脊髓疾病的共同特性，即运动障碍、感觉障碍和自主神经功能障碍，它们的特点分别为：①运动障碍，表现为双下肢无力，肌张力增高，腱反射亢进，双侧锥体束征阳性。若伴发周围神经病时，可有肢体远端肌张力降低、腱反射降低或消失。②感觉障碍，表现为双下肢深感觉障碍，振动觉、位置觉均受累及，越是远端受累越明显，因此可以出现感觉性共济失调，即闭眼时站立更加困难，黑暗中步行更困难。若伴周围神经病时，可有末梢型感觉障碍出现。③自主神经障碍，主要表现为精神萎靡、心慌、出汗，伴周围神经损害者可出现四肢末端皮肤干燥等营养障碍。偶有膀胱排尿功能障碍。

⑶除上述神经系统症状外，维生素B₁₂缺乏还包括一系列的全身症状和巨幼红细胞贫血。如淡漠、嗜睡、定向能力减退或丧失、多疑、反应迟钝、情绪不稳、人格改变，甚至出现精神症状，如幻觉、记忆减退或痴呆，多数患者伴有巨幼红细胞性贫血和血清维生素B₁₂降低。但是不少患者并无贫血的症状和体征；还有少数患者具有脊髓后索和侧索损害的典型症状，而血清维生素B₁₂含量始终正常，这可能提示维生素B₁₂利用障碍。实验室检查可见脑脊液正常，或少数有轻度蛋白质增高。血清维生素B₁₂浓度降低，＜100pmol/L(正常范围为150～250pmol/L)。外周血网织红细胞数减少。胃泌素水平降低；抗胃壁细胞抗体可以阳性；以及内因子抗体阳性等均为特征性改变。

2.并发症：随维生素B₁₂缺乏程度不同，以及患者自身的免疫学发病基础不同，病情轻重亦不同，故症状体征多种多样,如可有恶性贫血的各种表现。

三、医技检查

1.血象和骨髓象：贫血大多较严重，属大细胞正色素性贫血。MCV增高，MCHC正常，中性粒细胞分叶核过多，骨髓红细胞增生显著，有巨幼红细胞，粒:红比例降至1:1。血象和骨髓象均提示巨幼细胞性贫血。

2.胃液分析：进行快速组胺试验，做胃液分析可发现抗组胺胃酸缺乏。抗体测定部分患者血中可检测到抗胃壁细胞抗体或IF抗体。

3.Schiling试验：口服放射性核素⁵⁷钴标记的维生素B₁₂，测定其在尿、便中的含量，对确定维生素B₁₂缺乏的原因很有意义，是较为敏感的检测方法。正常人吸收量为62%～82%，尿排量为7%～10%。

4.血清维生素B₁₂测定：正常含量为140～900ng/L。当低于100ng/L时，有诊断意义。

5.尿甲基丙二酸测定：由于维生素B₁₂缺乏，甲基丙二酰COA不能转化为琥珀酰COA，患者尿中甲基丙二酸含量增高，故测定尿中甲基丙二酸，可进一步支持该病诊断。目前尚缺乏简便准确的测定方法。

6.脑脊液检查无：异常。

7.肌肉活检：可发现轴突终末前部及终板有异常。

8.脊髓CT、MRI检查：损害区域可显示髓鞘肿胀，断裂而脱失征候。

四、诊断依据

1.病前常有巨细胞低色素性贫血、胃次全切除、胃癌或糖尿病等病史。

2.慢性或亚急性发病，40岁以上者多见。

3.出现双侧脊髓后索、侧索和周围神经损害症状及体征。

4.具有各有关病因的症状、体征和实验室检查异常，如巨细胞低色素性贫血和胃酸缺乏等。

5.已排除脊髓肿瘤、多发性硬化、脊髓蛛网膜炎等疾病。

五、容易误诊的疾病

在临床上需与脊髓后索受压为主的脊髓压迫症、多发性硬化脊髓型、脊髓痨以及周围神经病等鉴别。

六、治疗原则

诊断一旦成立即应给予维生素B₁₂补充治疗。常用方法为：

1.维生素B₁₂500～1000μg，肌肉注射，每日1次，连续14天后，视症状改善情况决定是否减量，症状仍非常明显者继续肌肉注射1000μg，每日1次，达30天后改为隔日或每周2次肌肉注射。一般需长期，乃至终生给药。

2.病因治疗：萎缩性胃炎者应积极消化道治疗。营养不良者应改变膳食结构，多多食粗粮、蔬菜及动物肝脏等予以纠正。

七、预后

预后与治疗前的病程有关。数周内开始治疗有望完全康复，3—6个月内开始治疗可大部分恢复。