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疾病名称:血友病
其他名称:
疾病编码:ICD-9:286.001 ICD-10:D66 02
所属部位:全身,
所属科室:急诊科,血液病科,儿科
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http://www.zgkw.cn 日期:2013-06-13

一、概述


    血友病是一组先天性凝血因子缺乏,以致出血性疾病。先天性因子Ⅷ缺乏为典型的性联隐性遗传,由女性传递,男性发病,控制因子Ⅷ凝血成分合成的基因位于X染色体。患病男性与正常女性婚配,子女中男性均正常,女性为传递者;正常男性与传递者女性婚配,子女中男性半数为患者,女性半数为传递者;患者男性与传递者女性婚配,所生男孩半数有血友病,所生女孩半数为血友病,半数为传递者。约30%无家族史,其发病可能因基因突变所致。
   
    因子Ⅸ缺乏的遗传方式与血友病甲相同,但女性传递者中,因子Ⅸ水平较低,有出血倾向。因子X1缺乏,均导致血液凝血活酶形成发生障碍,凝血酶原不能转变为凝血酶,纤维蛋白原也不能转变为纤维蛋白而易发生出血。
   

 

二、临床表现

 

1.症状:主要为出血。多为自发性或轻度外伤后出血不止。常表现为软组织或深部肌肉血肿。负重关节如膝、踝关节等出血较为突出。重症者可发生呕血、咯血。创伤后出血也是血友病的主要表现,即使拔牙、肌内注射都可导致持久的出血或渗血,可历时数天甚至数周。由于骨膜下或肌腱、筋膜下出血形成血友病血囊肿的发生率很低,常见部位为骨盆和大腿。消化道出血、血尿也较为常见。颅内出血及硬脊膜下血肿不常见,多发生于外伤后,病死率高。血友病A出血程度与因子缺乏程度相关,一般分为轻、中、重3型。血友病B重型患者的比例较血友病A少,因此临床出血表现较轻,但部分携带者FⅨ水平明显低于正常,可有出血表现。

 

重型病例:血浆中因子活性<2%,常在2岁以前就有严重出血,甚至结扎脐带时出血不止。

 

中间型:因子活性为2%5%,起病在童年时期以后,以皮下及肌肉出血居多,亦有关节腔出血,但反复次数较少。

 

轻型病例:因子活性为5%25%,出血多在青年期,由于运动、拔牙或外科手术后出血不止而被发现,出血轻微,可以正常生活。

 

亚临床型:因子活性为25%40%,只有大手术后才发生出血,须经实验室检查方能证实为本病。

 

血友病乙的临床分型标准:重型FIX:Cl%,中间型l%5%,轻型5%40%

 

2.体征:皮肤紫癜极罕见。血肿部位相对浅者可于体表触及肿块。反复出血的关节可出现肿胀、僵硬、畸形,可伴骨质疏松、关节骨化及相应肌肉萎缩(称血友病关节)。

 

3.并发症:深部组织内血肿可压迫附近血管引起组织坏死,压迫神经可出现肢体或局部疼痛、麻木及肌肉萎缩,压迫血管可致相应供血部位缺血性坏死或淤血、水肿。口腔底部、咽后壁、喉及颈部出血可致呼吸困难甚至窒息。患者可因反复关节腔出血致使血液不能完全吸收,形成慢性炎症,滑膜增厚、纤维化,软骨变性及坏死,最终关节僵硬、畸形变,周围肌肉萎缩,导致正常活动受限。

 

三、医技检查 


     1.
凝血时间:延长为本组疾病的特点,但不同的检测方法敏感性各不相同。普通试管法凝血时间仅能检测出重型血友病,复钙时间(再钙化时间)可检测出部分中间型患者。这两种方法不敏感,目前趋于淘汰。硅管法和活化凝血时间(ACT)这两种方法较为敏感和准确,可检测出亚临床型血友病患者,但操作较繁琐。

 

2.白陶土部分凝血活酶时间(APTT):敏感度较高,是目前本病最简便、快速、实用的过筛试验,但部分轻型病例APTT正常。

 

3.凝血活酶生成试验:Biggs(B-TGT)、简易凝血活酶生成试验(STGT)是敏感的检查方法,有助于诊断部分亚临床型病例,结合纠正试验可以鉴别血友病的类型。正常血浆经硫酸钡吸附后尚含有FⅧFⅪ,正常血清中含有FⅨFⅪ,因此,如果患者STGT仅被硫酸钡吸附正常血浆纠正时,为FⅧ缺乏症;仅被正常血清纠正时,为FⅨ缺乏症;如二者皆可纠正,则为FⅨ缺乏症。借此可将三者加以鉴别。

 

4.FⅧFⅨ促凝活性测定:是分型和确诊的主要依据。

 

5.FⅧ:CAgFⅨ:CAg测定:在多数血友病患者中,血浆抗原水平与活性水平平行减少,但部分患者的抗原与活性水平不平行。

 

6.vWF:Ag(也称FⅧR:Ag)测定:血友病A患者血浆中含量正常或增高。血友病携带者及胎儿期诊断和遗传咨询,在妊娠第812孕周通过胎儿镜羊膜穿刺或绒毛取样,测定vWF:AgFⅧ:CFⅨ:C,可在产前诊断胎儿是否患血友病,以便考虑中止妊娠问题。随着基因诊断技术的发展,DNA重组技术检测及限制性内切酶片段长度多态性(RFLP)分析等已应用于对携带者及胎儿的检查,大大提高了检测的准确性。

 

四、诊断依据

 

1.临床表现:①男性患者,有或无家族史。有家族史者符合性联隐形遗传规律。女性纯合子可发病,极少见;②关节、肌肉、深部组织出血,可自发。一般有行走过久、活动用力过强、手术(包括拔牙等小手术)出血不止史。关节反复出血引起关节畸形,深部组织反复出血引起假肿瘤(血囊肿)。

 

2.实验室检查

 

血友病A①凝血时间(试管法)重型延长,中型可正常,轻型、亚临床型正常;②APTT重型明显延长,可被正常新鲜及吸附血浆纠正,轻型稍延长或正常,亚临床型正常;③血小板计数、出血时间、血块收缩正常;④PT正常;⑤F:C减少或极少;⑥vWF:Ag正常,F:C/vWF:Ag明显降低。

 

血友病B:①凝血时间、血小板计数、出血时间、血块收缩及PT同血友病A;APTT延长,能被正常血清纠正,但不能被吸附血浆纠正。轻型可正常。临床型正常;③血浆Ⅷ:C测定减少或缺乏。

 

3.排除因子Ⅷ抗体所致获得性血友病A

 

五、容易误诊的疾病

 

1.血管性血友病:为常染色体遗传性疾病,两性均可发病;皮肤、黏膜及内脏出血较血友病A多见,很少累及关节腔及肌肉深部,罕见关节畸形,随着年龄增长出血症状减轻;实验室检查发现出血时间延长,血小板黏附率降低,多数患者的血小板对瑞斯托霉素无凝集反应,血浆中FⅧ:C/vWF:Ag比例增高或正常,血浆中vWF减少或缺陷。

 

2. 获得性血友病:非血友病患者血液中存在获得性FⅧ或FⅨ抑制物时又称获得性血友病,通常抑制物多针对FⅧ。多见于70岁以上老年人,其余的患者多数有自身免疫性疾病基础,经产妇也可出现FⅧ抑制物。获得性血友病患者血液中可检测到FⅧ抗体,与血友病A鉴别应不难。

 

3.遗传性FⅪ因子缺陷症:为常染色体隐形遗传病。以皮肤、黏膜出血为主,一般无血肿。F:C降低。

 

4.其他:排除其他FⅧFⅨ合成减少、消耗增多的情况,如严重肝脏疾病、严重胆道梗阻、抗凝治疗、长期广谱抗生素治疗、弥散性血管内凝血等。

 

六、治疗原则

 

1.预防:应将疾病的性质、防治知识及注意事项向患者、家属、学校及工作单位宣教,使他们能与医务人员密切合作,避免创伤及较重的体力活动。尽量避免手术,如必须施行手术,术前应作好充分准备。出血时应及时就医。禁止肌内或皮下注射,静脉穿刺后至少压迫5分钟以预防出血。禁服阿司匹林、消炎痛、潘生丁等抑制血小板功能的药物及使血管扩张的药物。

 

2.局部止血治疗:若发生轻微损伤,可用明胶海绵、纤维蛋白泡沫、凝血酶、肾上腺素等局部压迫止血。国外配制止血剂中含冷沉淀、凝血酶、氨基己酸,用于血友病A患者的局部治疗止血效果较好。

 

3.替代治疗:为出血时的主要治疗方法。可迭用的制剂:①新鲜血浆和新鲜冰冻血浆;②冷沉淀制剂;③凝血酶原复合物浓缩剂(PCC);FⅧ浓缩剂;重组FⅧFIXⅨ(rFⅧFⅨ)。

 

4.血友病患者的外科手术问题:即使是拔牙等小手术也应尽量避免,围手术期准备应充分。血友病甲大手术时,术前数小时应开始补充凝血因子使之正常,术中可维持静滴,术后监测至少2/天,使谷浓度达到足够止血的水平,替代治疗持续到创口完全愈合。膝关节、髋关节置换时替代治疗需数周。

 

5.DDAVP(1-去氨基-8-右旋精氨酸加压素,1-desamino-8D-arginine vasopressin):是一种人工合成的抗利尿激素衍生物,有增加血浆内FⅧ水平的作用,静脉注射后可使Ⅷ:cvWF:Ag增加23倍。适用于轻型血友病甲和血友病甲携带者。

 

6.其他药物治疗:抑制纤维蛋白溶解药物:常用药物有:6-氨基己酸,止血环酸;②达那唑(danazol,炔羟雄烯异嗯唑)是一种合成的雄性激素,每日400600mg可提高因子活性水平;③女性避孕药复方炔诺酮,每日lmg,连用12个月,可提高因子浓度,对血尿、深部组织血肿有一定疗效;④肾上腺皮质激素,对减少出血、促进急性积血吸收、减少局部炎症反应均有一定的疗效。

 

7.基因治疗:血友病是单基因病,病因明确;凝血因子因可在多种细胞中合成,靶细胞选择余地大、治疗效果直观等,适宜基因治疗。

 

七、预后

 

轻、中型预后相对较好,重型者因易发生危及生命的严重出血,预后不佳。本病出血的预防比治疗更为重要。因出血多与损伤有关,故预防损伤是防止出血的重要措施。而建立遗传咨询,严格婚前检查,加强产前诊断,是减少血友病发生的重要方法。

 

参考文献

 

[1] 宋善俊.血友病.见:叶任高,陆再英,主编.内科学.6.北京:人民卫生出版社,2004.663-666.

[2] 徐建民,王志梅. 血友病.见:陈灏珠,主编.实用内科学.下册.12.北京:人民卫生出版社,2005.2444-2447.

[3] 孙传兴,主编.临床疾病诊断依据治疗好转标准.2.北京:人民军医出版社,1998.104. 


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