阵发性睡眠性血红蛋白尿（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH），系获得性的红细胞膜缺陷引起的慢性血管内溶血，常睡眠时加重，可伴发作性血红蛋白尿和全血细胞减少症。本病虽少见，但近年发病有增多趋势。我国北方多于南方，半数以上发生在20～40岁青壮年，个别见于10岁以下及70岁以上。男性多于女性。我国患者的临床表现与欧美病例有所不同，起病多隐袭缓慢，以贫血、出血为首发症状较多，以血红蛋白尿起病者较少。个别以感染、血栓形成或再障为首发表现，起病急骤。

    1.病因：PNH是一种获得性疾病，从来没有先天发病的报道(先天性CD 59缺乏除外)，也没有家族聚集倾向。致使造血干细胞发生病变的确切原因尚不清楚。该疾病是一种获得性多能造血干细胞疾病，致病因素可能有化学、放射线或病毒感染等，致病染色体突变，发生异常干细胞株，其增殖、分化生成的红细胞、粒细胞和血小板都有共同缺陷。

    PNH是造血干细胞基因突变引起的克罗恩病，病态细胞与正常细胞同时存在，病态血细胞都来自同一克隆，证据是：①在G6PD同工酶呈杂合子的女性PNH患者中，不正常的红细胞都具有同一种同工酶，说明异常细胞都出自同一来源；②近年来用分子生物学方法分析女性患者X染色体灭活类型，也可发现异常细胞都属同一类型；③用流式细胞仪技术可以看到PNH患者的外周血和骨髓中总是异常与正常细胞同时存在，而异常细胞都具有同样的不正常(如细胞表面缺乏CD59)，而患者的正常血细胞则无此种异常，说明有两种细胞来源；④PNH患者的异常细胞可以查到磷脂酰肌醇糖苷-A(PIG-A)基因突变，而同一患者的正常细胞则无此突变，进一步说明两者来源不同；⑤少数从PNH转变为急性白血病的白血病细胞可具有PNH膜蛋白缺失的特征，说明白血病来自原有的PNH克隆。鉴于同一PNH患者的异常细胞缺失膜蛋白的程度可有不同，还有一些患者的PIG-A基因突变类型可不只1种，因此推测有的PNH可能有1个以上异常克隆。PNH患者的红细胞、中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、血小板等皆有膜蛋白缺失，可以想象基因突变必然发生在很早期的造血干细胞。但是为何PNH患者发生基因突变，有何外来的致突变原(mutagen)，尚不明了。此外，鉴于PNH患者常有1个以上的异常克隆，即有一种以上的PIG-A基因突变；除外界的致突变原外，是否患者还有内在的基因不稳定性(gene instability)。个别PNH患者同时具有上述2个基因之一的突变，而多数患者这2个基因没有改变。因而PNH患者是否具有普遍的基因不稳定性尚待进一步证实。

    PNH患者的异常克隆不具有自主的无限扩增的本质，但毕竟要有一定的扩增能力，才能使异常细胞增多到足以产生疾病表现。鉴于PNH常与再生障碍性贫血(AA)相互转化或同时存在，因而想到两者是否在病因上也有关联，即PNH克隆只有在正常造血细胞受抑制时才得以扩张。这样，就要在致突变原之外，还要想到能引起AA的诸多病因，如由于某种因素如病毒、药物等所致的能抑制造血细胞的自身免疫性疾病等。这就是PNH的双重病因或两步发病的观点。

    2.发病机制：PNH的发病机制涉及不只一个因素。

   

    ⑴基因突变引起异常细胞克隆的出现：PNH异常血细胞的共同特点是细胞膜表面缺乏一组膜蛋白，这种膜蛋白都通过糖肌醇磷脂(GPI)连接在膜上，统称糖肌醇磷脂连接蛋白(GPI连接蛋白)。所涉蛋白和GPI都在内质网形成，一蛋白生成后旋即与GPI连接，然后转移细胞膜外层。由于PNH细胞可以查到游离的这种蛋白和相应的mRNA，因此，可以推想PNH异常细胞缺少GPI连接蛋白不是由于不能生成蛋白而是因为不能生成GPI，所以这种蛋白就不能存在于膜上。GPI由脂质部分和核心结构组成，不同种类GPI的脂质部分差异很大，但核心结构却非常保守，均由1个肌醇磷脂、1个葡糖胺、3个甘露糖和1个乙醇胺按顺序相连构成，一头经肌醇磷脂上的2个脂肪酸(有的是3个)插入细胞膜脂质双层的外层，另一头由乙醇胺与蛋白相接。GPI生成的每一步都需1个关键酶。

    ⑵异常细胞克隆的维持和扩增：异常细胞克隆生成之后何以保持并能继续扩增，特别是在正常造血细胞同时存在下。异常细胞如何竞争，在数量上增长到足以引起疾病表现的程度，目前尚不清楚，能想到的有以下2个方面：①异常细胞不易凋亡，生命力较强；②异常细胞具有更强的增殖能力：给经过亚致死量照射的严重联合免疫缺损症小鼠输注PNH患者或正常人的骨髓，7个月后，正常人骨髓消失，PNH患者骨髓仍存在。

    ⑶PNH异常克隆是在骨髓正常造血功能衰减的基础上才取得相对的生长优势：PIG-A基因突变在正常人和不少情况下都可发生，但只有当正常造血功能衰竭时，才有可能发展为疾病。

    ⑷其他：PNH患者的血清对正常造血干细胞的影响，观察结果不一。

    总之，关于PNH的发病机制近年虽有不少研究，PIG-A基因突变和骨髓正常造血细胞增殖功能衰减是两个重要因素，但是如何形成异常造血细胞与正常造血细胞生成和增殖的不均衡状态，异常细胞如何在数量上取得优势，影响异常细胞数量和PNH病情发展和变化的因素是什么，PNH如何得到自然缓解，造血微环境有无变化等，都还需要进一步研究。

    二、临床表现

    1.症状和体征：起病缓慢，首发症状为贫血为早期表现占60.3%也有少数部分患者起病较急，因急性溶血，而突然出现酱色尿，最常见慢性贫血症状，为乏力、头晕、面色苍白，心悸，气急、耳鸣，眼发等，阵发性加重或发作性血红蛋白尿是本病的典型症状，35%患者血红蛋白尿与睡眠有关，溶血发作时可见睡眠后小便褐色与酱油，发作严重时少数患者可有腰酸、四肢酸痛，食欲减退，发热，恶心呕吐，尿不尽感，尿道疼痛。

    ⑴贫血：绝大多数患者有不同程度的贫血，常为中、重度。由于贫血可见面色苍白、口唇色淡、而廓苍白及甲床色淡。由于贫血大都是缓慢发生的，患者常有较好的适应能力，所以往往血红蛋白虽低但仍能活动，甚至工作。此外，由于长期血管内溶血，皮肤有含铁血黄素沉积，因而脸面及皮肤常带暗褐色。

    ⑵血红蛋白尿：典型的血红蛋白尿呈酱油或浓茶色。一般持续2～3天，不加处理自行消退，重者1～2周，甚至持续更长时间。有些患者的血红蛋白尿频繁发作，也有些患者偶然发作或数月发作1次，另有一些患者虽然尿色不深，但尿潜血持续阳性。还有约25%的患者在很长的病程或观察期内从无发作。能引起血红蛋白尿发作的因素有感冒或其他感染、输血、服用铁剂、劳累等。血红蛋白尿发作时可有发冷发热、腰痛、腹痛等症。至于为何有的患者在睡眠时血红蛋白尿加重，没有很好的解释。有人提出可能由于睡眠时经肠道吸收细菌脂多糖较多，激活补体所致；王毓洲2000年的观察表明：PNH患者睡眠时血pH值无明显改变、补体3激活产物C3d略有增加，与正常人一样。

    ⑶出血：约1/3的PNH患者有轻度出血表现，表现为牙龈渗血、鼻腔渗血及皮肤出血点等轻中度出血。女性患者也可表现为月经过多。个别患者可有大量鼻衄、非局部原因能解释的术后出血、人工流产后出血、柏油样便血及眼底出血等。

    ⑷黄疸：由于溶血，47%的病人在病程中有黄疸，而以黄疸为首发表现者占4%，黄疸多为轻度或中度。

    ⑸肝脾肿大：多数患者没有肝脾肿大，约1/4 PNH患者只有轻度肝大，不到15%有轻度脾大。

    ⑹其他：长期贫血心脏可见代偿性扩大。

    2.并发症

    ⑴感染：PNH患者容易遭受各种感染，特别是呼吸道和泌尿道感染，感染又可诱发血红蛋白尿发作。在我国，严重的感染往往是PNH患者死亡的主要原因。

    ⑵血栓形成：不同部位的血栓形成在欧美的PNH病例中占23%～50%，是这些地区PNH患者的主要死亡原因。而在我国血栓形成合并症远比欧美为少。我国、泰国、日本的报道都不超过10%。国内病例的特点是血栓发生在单一部位者多，多发者少，浅部位血管多，累及重要脏器者少。下肢静脉栓塞最多，其次为脑血栓形成，极个别有门静脉或肠系膜血栓形成。而据Hillmen(1995)分析的80例患者中39%曾发生静脉栓塞；在41处静脉栓塞中，肝静脉、肠系膜静脉、大脑静脉最多见，肺栓塞也相当多见，另外也有下腔静脉、脾、肾静脉栓塞，1/4在肢体深静脉或浅静脉。此外有6例为心肌梗死，2例为脑梗死。总体看是静脉栓塞比动脉多，累及脏器的严重栓塞多。

    ⑶胆石症：PNH作为长期溶血病合并胆石症者并不像想像的那么多。据国内报道不过4%，可能由于无症状，实际病例会更多些。

    ⑷肾功能衰竭：PNH患者肾内有含铁血黄素沉着，但临床上发生肾功能损伤者并不多见。小部分病例有轻度蛋白尿和(或)血中尿素氮增高。有人认为若长期仔细观察可发现本病患者的肾功能逐渐减低。感染或严重的溶血可引起急性肾功能衰竭，但经处理往往可以恢复。近年用磁共振影像分析发现，大多数PNH患者的肾皮质信号强度减弱，提示有含铁血黄素沉着，为长期血管内溶血的结果，自身免疫溶血性贫血的患者则无。

    ⑸其他：长期贫血可发生贫血性心脏病，严重者可致心力衰竭。个别患者有致死的严重出血如脑出血、消化道出血。此外，因长期应用肾上腺皮质激素发生继发性糖尿病者也不少见。

    三、医技检查

    1.实验室检查

    ⑴外周血：全血细胞减少，绝大多数患者有不同程度的贫血，只有很少数血红蛋白正常。网织红细胞常增高，但往往不像其他溶血病那样明显。骨髓大都增生活跃或明显活跃，红系增生旺盛，极个别患者有某种程度的病态造血。

    ⑵骨髓象：由增生明显活跃到增生不良不等，以幼红细胞增生明显。粒系、巨核细胞系正常。细胞内、外铁减少或缺如。血间接疸红素增高，血清结合珠蛋白减少或消失，血浆游离血红蛋白增高。尿含铁血黄素阳性。

    ⑶酸化血清溶血试验(Ham试验)：PNH病态红细胞在pH 6.4的条件下易被替代途径激活的补体溶破，正常红细胞则否。本试验有较强的特异性，被国内外视为诊断PNH的主要依据。用光电比色法看溶血度，PNH大都在10%以上，约79%本试验阳性。

    ⑷糖水溶血试验(蔗糖溶血试验)：本试验敏感性高，PNH患者约88%阳性。糖水试验的缺点是易出现假阳性反应。

    ⑸蛇毒因子(CoF)溶血试验：本试验也有较强的特异性，敏感性比Ham试验强，比糖水试验略差。PNH患者约81%阳性。

    ⑹补体溶血敏感试验：此试验可将PNH红细胞分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三型，临床溶血轻重取决于Ⅲ型细胞的多少。

    ⑺PNH异常血细胞的检测和定量：可查出异常网织红细胞。这是目前确立诊断最特异、最敏感且可定量的方法。此检测骨髓细胞比外周血细胞更有意义。

    ⑻直接抗人球蛋白试验、间接抗人球蛋白试验均阴性。①骨髓细胞培养常可发现CFU-E、CFU-GM等的集落数比正常骨髓少。②Brodsky等报道了一种新的诊断方法 利用嗜水气单胞菌属的细菌产生的一种毒素(Aerolysin)，它能通过与GPI蛋白连接，在细胞膜上形成通道，从而溶破正常细胞将其杀死。而PNH细胞由于缺乏GPI蛋白，就不受这种毒素的作用，PNH细胞仍保持完好。此方法简单、易行、价格低廉而又特异敏感，并且能检出流式细胞仪无法检出的PNH细胞，在临床上具有广泛的应用前景。

    2.扫描电镜检查：红细胞大都失去双凹盘形，表现为大小不等、边缘不整、凹凸不平。

    3.根据临床表现、症状体征选择做X线、B超、心电图、生化、肝肾功能等检查。

    四、诊断依据

    1.有发作性睡眠后排酱油色或葡萄酒色尿的病史。发作诱因多为过劳、感染、精神刺激、酗酒、手术、服用阿司匹林或大量维生素C等。无血红蛋白尿发作者可有缺铁性贫血症状。

   

    2.实验室检查

    ⑴血象常有三系血细胞减少，网织红细胞计数常不减少。

    ⑵骨髓红系增生活跃。部分病例呈增生低下，须与再障贫血鉴别。

    ⑶酸化血清溶血(Ham)试验、蔗糖水试验、蛇毒因子溶血试验、尿潜血(或尿含铁血黄素)等实验检查凡符合下述任何一种情况，即可诊断。①两项以上阳性。②一项阳性者须具备下列条件：两次以上阳性，或一次阳性，但操作正规、有阴性对照、结果可靠，即时重复仍阳性者；有溶血的其他直接或间接证据，或有肯定的血红蛋白尿发作；能除外其他溶血，特别是遗传性红细胞增多症、自身免疫性溶血性贫血、葡萄糖-6磷酸脱氢酶缺乏症所致的溶血和阵发性寒冷性血红蛋白尿症等。

    3.再障-PNH综合征：根据病情演变和特征，下列不同情况均属本综合征。

    ⑴再障-PNH：原有肯定的再生障碍性贫血，转为确定的PNH，再障的表现已不明显。

    ⑵PNH-再障：原有肯定的PNH，转为明确的再障，PNH的表现不明显。

    ⑶PNH伴有再障特征：临床及实验室检查均说明病情仍以PNH为主，但伴有一个或一个以上部位骨髓增生低下，巨核细胞减少．网织红细胞不增高等再障表现。

    ⑷再障伴有PNH特征，临床及实验室检查均说明病情仍以再障为主，但伴有PNH的有关化验结果阳性者。

    4.病情分级

    ⑴贫血分级：Hb≤30g/L(极重度)，31～60g/L(重度)；61～90g/L(中度)；＞90g/L(轻度)。

    ⑵血红蛋白尿分级：≤2个月发作一次(频发)；＞2个月发作一次(偶发)；＜2年(暂不发)；2年无发作(不发)。

    ⑶骨髓增生程度：增生极度活跃；明显活跃；活跃；增生低下(单部位或多部位)。

    五、容易误诊的疾病

    1.再障：PNH容易与之混淆的原因是47.3%病例也有全血细胞减少。两者的主要鉴别点是再障应该骨髓增生减低，而PNH是骨髓增生活跃(特别是红系)。若骨髓增生减低而又能查出类似PNH的异常红细胞，或是有PNH的临床及实验室所见但骨髓增生低下者，应怀疑是否有疾病的转化或是兼有二病(属再障-PNH综合征)。

    2.缺铁性贫血：PNH因长期反复血红蛋白尿而失铁，可伴有缺铁现象，但与缺铁性贫血不同的是补铁后不能使贫血得到彻底纠正。

   

    3.营养性巨幼细胞贫血：因溶血促使骨髓代偿性过度增生，叶酸可能相对不足，造成巨幼细胞贫血，但补充叶酸后并不能彻底纠正本病所致贫血。

    4.骨髓增生异常综合征(MDS)：个别PNH患者骨髓象可看到病态造血现象，甚至原始粒细胞轻度增高或在外周血中看到少量原始粒细胞。有些学者甚至将PNH也视为MDS的一种。但据我们观察，PNH的病态造血或原始细胞增多现象系一过性，可以消失。极个别患者可完全变为MDS。另一方面，一些MDS患者也可具有类似PNH的异常血细胞，但其基本特点和疾病的发展仍以MDS为主，很少发生典型的血红蛋白尿或PNH的表现。

    5.自身免疫溶血性贫血：个别PNH患者直接抗人球蛋白试验可阳性，另一方面，个别自身免疫溶血性贫血患者的糖水溶血试验可阳性，但经过追查这些试验都可转为阴性，更重要的是这两种病各有自己的临床和实验检查特点，鉴别不困难。此外，在大多数情况下肾上腺皮质激素对自身免疫溶血性贫血的治疗效果远比PNH为好。

    6.遗传性球形红细胞增多症：鉴别要点参见自身免疫性溶血性贫血。

    7.葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症：鉴别要点参见自身免疫性溶血性贫血。

    8.阵发性冷性血红蛋白尿：遇冷后出现手足发绀，保暖后好转；冷热溶血试验阳性。

    六、治疗原则

    1.根治本病在于重建正常造血组织功能，消除异常造血干细胞。目前认为骨髓移植是惟一可以治愈本病的方法，但是，PNH是一种良性的克隆性疾病，部分患者还有可能自愈，而骨髓移植带有一定风险，因此，对于PNH患者是否进行骨髓移植，需考虑多方面因素才能作出决定。治疗该病的机制是①清除了PNH克隆，②提供了正常的造血干细胞，③提供强大的免疫抑制。

    2.免疫抑制剂治疗：根据国外和国内经验，单独或联合应用抗胸腺细胞球蛋白、抗淋巴细胞球蛋白、环孢素A等免疫抑制剂治疗，对伴有骨髓增生不良的患者可有一定疗效，对以溶血为主的PNH则无效或效果较差。然而，根据双重发病机制的设想，前述免疫抑制剂的应用还是合理的。

    3.减轻溶血发作的方法：平时应注意避免易引起溶血发作的诱因如感冒、某些药物等。针对已经发生的溶血最常用的治疗是用肾上腺皮质激素，以减少或减轻正在发生的血红蛋白尿。开始时可用泼尼松30～40mg，发作停止后剂量减半，然后逐渐继续减量直至最小用量。许多患者无需维持量，若用泼尼松做维持治疗，应用最小量。另外常用的还有维生素E，每日300mg，分3次服，但效果并不肯定。国内还有人试用防溶灵(杨梅树根皮)、川芎嗪(阿魏酸钠)山莨菪碱(654-2)、普鲁卡因静脉点滴等。

    4.贫血的治疗：针对骨髓增生不良可试用司坦唑醇(康力隆)、丙酸睾酮(丙酸睾丸酮)、达那唑等。若有缺铁的实验室证据可给小量铁剂(普通剂量的1/5～1/10，用量大可诱发血红蛋白尿)。缺乏叶酸者应予补充。严重或发展较快的贫血可输红细胞或经生理盐水洗涤的红细胞，以免诱发血红蛋白尿的发作。近年来还有人试用大剂量红细胞生成素(500U/kg体重，每周3次)，据说用药半年以后有的患者有效，然而也是例数不多，不能有肯定结论。

    5.基因治疗：用反转录病毒载体将编码一种跨膜CD 59的基因转入PNH病态细胞，结果跨膜CD 59得以表达，可代替所缺的需GPI连接在膜上的CD 59，使细胞减轻对补体的敏感性。

    6.并发症的处理：感染、血管栓塞、急性肾功能衰竭等均应给于相应的处理。

    7.疗效标准

    ⑴近期痊愈：1年无血红蛋白尿发作，不需输血，血象(包括网织红细胞)正常。

    ⑵近期缓解：1年无血红蛋白尿，不需输血，血红蛋白正常。

    ⑶近期明显进步：血红蛋白尿发作频度、贫血严重程度、骨髓增生情况中任何l项进步两级者。

    ⑷近期进步：病情分级中任何l项进步1级或其他客观检查有进步者。

    ⑸无效：病情无变化或有恶化。

    七、预后和预防

    1.该疾病属良性慢性病。多数患者长期有中、重度贫血，但其中半数仍可从事日常活动或参加适当工作。约10%患者经长时期反复后获得缓解或达到痊愈。由于大都不能归功于特殊治疗，所以多视为自然缓解。这些患者全无任何PNH表现，没有临床症状，补体敏感试验都阴性，受检的部分患者中仍有少数可用流式细胞仪技术查到少量PNH异常细胞。PNH本身很少致命，主要死于并发症，在国内首位是感染，其次是血管栓塞，还有少数死于贫血性心脏病、脑出血等。而在欧美本病的首位死因是重要器官的静脉栓塞，其次是中枢神经系统或胃肠道的出血；另有15%的患者死于心肌梗死或脑血管意外，认为与本病无关。过去把PNH也归入白血病前期，事实上由PNH转为急性白血病者极少。

    2.阵发性睡眠性血红蛋白尿的发病机理尚未完全明确，因此还不知如何预防该疾病的发生。但已明确一些因素可诱发或加重血红蛋白尿，因此患者应注意避免感染，尤其是上呼吸道感染；避免过分劳累或精神紧张；避免滥用药物等。