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疾病名称:弥漫性血管内凝血
其他名称:DIC
疾病编码:ICD-9:286.604 ICD-10:D65 01
所属部位:全身,
所属科室:血液病科,传染科,肿瘤科
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http://www.zgkw.cn 日期:2009-03-31

    一、概述


    弥漫性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)是一种获得性出血综合征,是发生在许多疾病中的一种严重病理状态,指在某些因素作用下,血液在微小血管内凝固,导致播散性微血栓形成,消耗大量血小板和凝血因子,并继发纤维蛋白溶解活性亢进,引起严重的微循环机能障碍和止、凝血机能障碍的一类临床症候群。临床以广泛出血、微血栓形成、休克及溶血为特点。

    造成DIC的病因很多。我国以感染最常见,恶性肿瘤(包括急性白血病)次之,两者占病因的2/3。国外则以恶性肿瘤,尤其是有转移病变的占首位。广泛组织创伤、体外循环及产科意外也是DIC发病的常见病因。DIC的病因有涉及血液本身的及血液以外的因素,可以归纳如下:

    1.血管内皮损伤和组织创伤

    ⑴感染:各种严重的细菌感染〈如金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌、中毒性菌痢、伤寒等〉均可导致DIC。细菌本身及其毒素均可损伤组织及血管内皮细胞,激活因子Ⅻ激肽释放酶及缓激肽,由此进一步激活凝血系统,后者还有强烈的舒血管作用,能使血管扩张,血压下降引起休克。激肽系统对凝血过程有强化作用。补体与凝血、纤溶及血浆激肽系统也有密切关系,也是血栓形成的因素之一。最近发现,白细胞在激活凝血的机理中也占重要地位,它受内毒素影响,可释放组织因子,与因子Ⅶ合在一起能激活因子X促进凝血。病毒感染〈如流行性出血热、重症乙型脑炎等〉、恶性疟疾、钩端螺旋体病、立克次体病及立克次体感染也均可引起DIC。其发病的机制与细菌感染大致相似。

    ⑵抗原-抗体复合物的形成:各种免疫反应及免疫性疾病能损伤血管内皮细胞,激活补体,也能引起血小板聚集及释放反应,激活凝血机制,如系统性红斑狼疮,移植物排斥反应或其他免疫性疾病。

    ⑶其他:如体温升高、酸中毒、休克或持续性低血压、缺氧等均可损伤血管壁内皮细胞。

    2.大量促凝物质进入血液循环:常见于产科意外,如羊水栓塞、胎盘早期剥离、死胎滞留等病例。由于羊水、胎盘等释放的组织因子大量进入血循环,诱发DIC。严重创伤也是常见的DIC病因,如严重烧伤、广泛性外科手术、挤压综合征、毒蛇咬伤等均可由受损的组织中释放出大量组织因子进入血液,促发凝血。此外,在癌肿广泛转移及组织坏死〈尤其是胰、胃、前列腺及支气管癌〉,肿瘤细胞含有的组织凝血活性物质,激活外源性凝血系统,产生大量凝血酶而促发凝血。肿瘤细胞中的蛋白酶类物质也可以激活凝血因子,起促凝作用。化疗及放疗杀灭肿瘤细胞释出其中促凝物质,DIC更容易发生。

    3.大量红细胞、血小板及白细胞的破坏或损伤:红细胞及血小板破坏后释放类似组织因子的磷脂类物质,红细胞破坏后还释出红细胞素,有类似组织凝血活酶活性,血小板破坏后也可释出一系列促凝活性物质。最近发现中性粒细胞的损伤也是DIC发病机理中重要一环,还可能是形成微血栓的必要条件。中性粒细胞参与DIC的发生可能与因子Ⅻa激活补体的作用有关。补体被激活后可损伤粒细胞,从中释出蛋白酶类凝血活性物质,促进血液凝固。

    4.其他因素

    ⑴单核巨噬细胞功能受损:可促进DIC的发生。在正常情况下,单核-巨噬细胞系统包括肝脏的枯否细胞能吞噬或清除进入血液中的促凝物质,如凝血酶、纤维蛋白颗粒及内毒素等。急性肝坏死或肝硬化等病有肝功能损害,其吞噬及清除功能减弱,易发生DIC。长期使用大量肾上腺皮质激素容易诱发DIC这与单核-巨噬细胞系统受阻有关。

    ⑵原健康状态:患者原来的健康状态也有重要影响,如妊娠妇女常有高凝倾向,营养不良尤其是糖代谢紊乱,容易发生DIC。

    ⑶纤维蛋白溶解系统受抑制:如长期大量使用抗纤溶药物,如6-氨基己酸、止血环酸、对羧基苄胺,可诱发DIC。

    还有血流淤滞、体内酸碱不平衡、电解质紊乱和内分泌失调等,均与DIC的发生有关。

    当人体受到某些致病因子的作用时,体内凝血系统被激活,血液的凝血活性增高,在微循环内发生血小板聚集及纤维蛋白沉积,形成播散性微血栓。本征也称为:①去纤维蛋白综合征;②消耗性凝血病;③血管内凝血--纤维蛋白溶解综合征。目前统称“播散性血管内凝血”。出血的机制是:①血管内广泛凝血后消耗大量血小板及凝血因子,引起凝血障碍;②纤维蛋白大量降解;③纤维蛋白原及纤维蛋白降解产物有多方面的抗凝作用;④休克、栓塞、缺氧、酸中毒等使毛细血管受损,通透性增高。

    正常人体内有完整的凝血、抗凝及纤维蛋白溶解系统。凝血及抗凝,既对立又统一,保持着动态平衡。在正常人的血液中,如果有少量活性凝血中间产物形成,就迅速被单核--巨噬细胞系统消除,或被血液中的抗凝物质中和。纤溶系统能不断溶解在小血管破损处所形成的少量纤维蛋白。DIC的发生是由于在各种致病因素的作用下,血循环内出现了促动和激活凝血的过程,产生过量的凝血酶。血液的凝固性过高,破坏了体内凝血与抗凝的平衡。其病理变化包括:①全身微血管内有广泛的纤维蛋白沉着,形成微血栓,造成微循环障碍、红细胞机械性损伤及溶血;②当微循环内发生凝血时,大量血小板和凝血因子被消耗,从而使高凝状态转变为低凝状态;③体内的继发性纤维蛋白溶解产生大量纤溶酶,使纤维蛋白原裂解为X和A、B、C裂片,再进一步裂解为Y、D、E裂片。这些纤维蛋白(原)降解产物的抗凝作用可加重出血。除大量出血外,微循环内的血栓可引起微循环阻塞,导致肺、肾、肝、脑、心等器官的功能衰竭.

    二、临床表现

    DIC的发病原因虽然不同,但其临床表现均相似,除原发病的征象外,主要有出血、休克、栓塞及溶血四方面的表现。DIC分急性、亚急性和慢性三种,其中急性占大多数,常见于革兰阴性杆菌感染、败血症、流行性出血热、产科意外、急性溶血、输血血型不合、毒蛇咬伤、广泛大手术、体外循环、重度挤压伤及复合创伤,病势凶险。亚急性DIC见于白血病、各种癌肿及癌转移或死胎滞留,病情较缓和。慢性者少见,临床表现可为原发性疾病所掩盖,容易漏诊或误诊,常在尸解中发现,多见于系统性红斑狼疮、卵巢癌肿,巨大血管瘤,晚期糖尿病等。

    1.出血:出血是急性DIC中最常见的临床表现之一。其特点是突发的多部位大量出血,仅少数为隐匿性。出血的发生率为80~90%,是本病诊断的重要依据之一。出血部位视原发病变而异,最常见于皮肤,呈一处或多处大片淤斑及血肿。产科意外时有大量阴道流血,手术时则伤口渗血不止或血液不凝固,局部注射可有持续的针孔渗血。急性DIC也可伴有严重的胃肠道、肺或泌尿道等出血。暴发性紫癜病例的出血以两下肢及臀部为主,且伴有皮肤坏死及下肢坏疽慢性DIC的出血不如急性的严重,常表现为反复发作的淤斑或血肿,用一般的止血药无效。少数轻型或早期的DIC可无出血。

    2.微血管栓塞症状:在少数急性病例中,微血管栓塞可为突出的表现,但多数在较晚期发生。慢性的可有反复发作。临床表现根据受累的不同部位而异。表浅部位的皮肤栓塞引起干性坏死,出现于指、足趾、鼻、颊及耳部发绀。内脏栓塞以肺及肾脏最为常见。肾小球循环内有广泛血栓时,可出现急性肾功能衰竭,表现为腰痛、少尿、蛋白尿、血尿、管型尿、甚至无尿及尿毒症。肺内微循环栓塞可引起急性呼吸功能衰竭,表现为突然发作的呼吸困难、胸闷、发绀等呼吸窘迫综合征。胃肠道黏膜缺血、坏死引起消化道出血。肝有灶性坏死。脑栓塞者可有头痛、抽搐、昏迷、瞳孔大小不等。脑垂体、肾上腺皮质栓塞形成,则发生功能减退。

    3.低血压及休克:多见于急性型,休克的程度不一,与出血量不成比例。常发生于血管内皮损伤所引起的DIC,以革兰阴性杆菌败血症最常见。休克常突然发生,病情迅速恶化,出现昏迷,肾、呼吸及循环功能衰竭。组织损伤及白血病等引起的很少发生休克。休克的发生机理主要由于肝、肺等内脏及周围小血管栓塞后,导致肺动脉及门静脉压力升高,回心血量减少,以致心排血量和组织血流灌注量减少。此外,内源性凝血系统促动时,激活因子Ⅻ,激肽释放酶原转变为激肽释放酶,后者使缓激肽原转变为缓激肽,引起血管扩张,也是血压下降的原因。一旦发生休克,又会加重DIC,形成恶性循环。

    4.溶血:DIC引起的溶血性贫血常较轻微,早期往往不易察觉。急性发作时表现为寒战、高热、黄疸、血红蛋白尿,红细胞计数下降,网织红细胞计数增高,周围血内有大量红细胞碎片及盔形、三角形、多角形或球形等各种畸形红细胞。

    三、医技检查

    DIC的检查项目繁多,但缺乏特异性、敏感性高而又简便、快速的方法。有些试验比较精确,但化费时间太多,难以适合急症诊断的要求。由于DIC病情发展快,变化大,化验结果必须及时正确,必要时还要反复检查,作动态观察,因为在DIC的不同阶段其检验的结果不尽相同,由于机体代偿功能强弱不同所致。当检验结果与临床表现不一致时,要恰当评价检验结果的意义。有时临床表现可能比阳性的检验结果更为重要。DIC的实验室检查主要分以下几种:

    1.有关消耗性凝血障碍的检查

    ⑴血小板减少:约95%的病例都有血小板减少,一般低于100×109/L。如在动态观察中发现血小板持续下降,诊断的意义较大。如DIC未经彻底治疗,虽经输鲜血或血小板,血小板计数仍不增加。反之,如血小板数在150×109/L以上,表示DIC的可能性不大。有些肝病或白血病患者,血小板在DIC发生前已有明显降低,因此血小板计数无助于DIC的诊断。

    ⑵凝血酶原时间延长:当外源系统因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、X大量消耗,血浆中纤维蛋白原降解产物及抗凝物质增多,凝血酶原时间即明显延长,阳性率可达90%以上。除非在DIC发生的极早期,凝血酶原时间测定正常,一般不支持DIC的诊断。正常凝血酶原时间为(12.0±0.1)秒,延长3秒以上则有意义。

    ⑶纤维蛋白原减少:约在70%左右的DIC病例,纤维蛋白原低于200mg/dl。在原有较高纤维蛋白水平或DIC的早期阶段,纤维蛋白原降低不显著,定量测定正常,动态观察就可见到纤维蛋白原有持续减少的倾向,一般低于150mg/dl时,即有诊断意义。纤维蛋白原滴定度半定量的方法简便,有实用价值。

    ⑷其他:如出血时间延长、凝血时间延长、血块退缩不良、部分凝血时间延长,对诊断也有参考意义,有助于DIC的诊断。

    2.有关纤维蛋白溶解亢进的检查

    ⑴凝血酶时间延长:纤维蛋白原明显减少或纤维蛋白(原)降解产物(FDP)增多时,均使凝血酶时间延长,但测定的结果可受到肝素治疗的影响。采用连续凝血酶时间是诊断FDP的一项较敏感的指标。

    ⑵血浆蛇毒致凝时间:用从蛇毒中提取的酶(Reptilase)代替凝血酶进行凝血酶时间测定。当FDP增多时,凝血时间延长,本方法的优点是不受肝素的影响。

    ⑶纤维蛋白降解产物的检查:正常人血清中仅有微量FDP。如FDP明显增多,即表示有纤维蛋白溶解亢进,间接地反映出DIC。测定的方法很多,包括免疫法Fi试验(即乳胶颗粒凝集试验,正常滴度<1:8),FDP絮状试验、放射免疫扩散法、葡萄球菌猬集试验(正常FDP值为(0.57±0.1)μg/dl,DIC时可高达60μg/dl)、鞣酸比红细胞间接血凝抑制试验(正常血清FDP值<10μg/dl,DIC时超过20μg/dl),酶膜免疫吸附技术等。如果FDP增多,表示有急性DIC的可能。

    ⑷血浆鱼精蛋白副凝固试验(简称3P试验)及乙醇胶试验:这是反映血浆内可溶性纤维蛋白复合体的一种试验。当血管内凝血时,FDP与纤维蛋白的单体结合形成可溶性复合物,不能被凝血酶凝固。鱼精蛋白可使复合物分离,重新析出纤维蛋白单体。结果发生纤维蛋白单体及FDP的自我聚合,形成肉眼可见的絮状沉淀,称为副凝固试验。乙醇胶试验与3P试验的原理相同,国内资料报告,3P试验阳性率为72.6%~88.2%,乙醇胶的阳性率低。两种方法均可有假阳性或假阴性结果。相比之下,乙醇胶试验敏感性差,但较可靠;而3P特异性差,假阳性多,如FDP裂片分子量较小时,3P试验也可为阴性。最好能把两者相互参考比较,意义就更大。

    ⑸优球蛋白溶解时间:优球蛋白是血浆在酸性环境中析出的蛋白成分,其中含纤维蛋白原、纤维蛋白溶解原及其活化素,但不含纤维蛋白溶解抑制物,可用以测定纤维蛋白溶酶原激活物是否增加。正常值应超过2小时。如在2小时内溶解,表示纤维蛋白溶解亢进。纤溶亢进时,纤溶酶原减少,纤溶酶增多,优球蛋白被大量纤溶酶加速溶解。

    3.有关微血管病性的溶血检查:在血清中可见到畸形红细胞,如碎裂细胞、盔甲细胞等。血片检查见破碎及变形的红细胞比例超过2%时,对DIC的诊断有参考价值。

    4.其他:①抗凝血酶Ⅲ(AT Ⅲ)的含量测定:DIC中,AT Ⅲ大量消耗,早期即有明显减少,测定结果不受FDP的影响,其测定方法有凝血活性及琼脂扩散法免疫活性两种方法。②用51Cr标记血小板或用125I标记纤维蛋白原测定血小板寿命是否缩短。③血小板β球蛋白(β-TG)及血小板第4因子(PF4)含量的测定:血小板聚集时β-TG及PF4可被释放至血循环中。β-TG及PF4增高反映血管内血小板功能亢进,消耗时则见降低。④纤维蛋白分解产物的测定:当血管内有凝血及凝血酶活性增高时,纤维蛋白原的分解增加,纤维蛋白肽A(FPA)增加。可用放射免疫法测定。在色谱分析中可发现有纤维蛋白单体、双体及多聚体增加。

    四、诊断依据

    (一)临床表现

    1.存在易引起弥散性血管内凝血(DIC)的基础疾病。

    2.有下列两项以上临床表现:①多发性出血倾向;②不易用原发病解释的微循环衰竭或休克;③多发性微血管栓塞的症状、体征,如皮肤、皮下、黏膜栓塞坏死及早期出现的肾、肺、脑等脏器功能不全;④抗凝治疗有效。

    (二)实验室检查

    1.主要诊断指标有下列3项以上异常:①血小板数低于100×109/L或呈进行性下降(肝病DIC时血小板低于50×109/L);②血浆纤维蛋白原含量l.5g/L或呈进行性下降,或>4g/L(肝病DIC时<1g/L;③3P试验阳性或血浆FDP>20mg/L(肝病DIC时超过60mg/L);④凝血酶原时间缩短或延长3秒以上,或呈动态变化;或活化的部分凝血活酶时间(APTT)缩短或延长10秒以上。

    2.疑难、特殊病例应有下列实验室检查1项以上异常:①因子Ⅶ:C降低、vWF:Ag升高,Ⅷ:C/vWF:Ag比值降低;②AT-Ⅲ含量及活性降低;③血浆β-三酰甘油(pTG)或血栓素B2(TXB2)升高;④纤维蛋白肽A(FPA)升高,或纤维蛋白原转换率增速。

    五、治疗原则

    DIC的病情严重,病势凶险,发展迅速,必须积极抢救,否则病情即可发展为不可逆性。原发病与DIC两者互为因果,治疗中必须同时兼顾,严密观察临床表现及实验室化验结果的变化。

    1.消除病因及原发病的治疗:治疗原发病是治疗DIC的根本措施,控制原发病的不利因素也有重要意义,例如积极控制感染、清除子宫内死胎、以及抗肿瘤治疗等。其他如补充血容量、防治休克、改善缺氧及纠正水、电解质紊乱等,也有积极作用。输血时更应预防溶血反应。在去除病因后,病情可迅速缓解,消除DIC的诱因也有利于防止DIC的发生和发展。

    2.肝素治疗:肝素和血液中的抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)形成复合体,加强ATⅢ对凝血酶及活性凝血因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa及Ⅻa的灭活,发生抗凝作用。故在肝素治疗时,必须考虑到血中的ATⅢ水平。如ATⅢ水平过低时,即使给予大量肝素也不易见效。近年来发现肝素也有促进纤溶和阻碍血小板聚集的作用。关于肝素应用的指征包括:①DIC诊断明确,包括原发病或病因不能控制或去除时,在后者作为DIC的对症治疗;②如已证实发生DIC而准备去除病因时,为防止术中或术后促凝物质进入血循环而加重DIC,也可短期适当使用;③当准备应用纤维蛋白溶解抑制剂或补充凝血物质时,如有促凝物质已在血液中发挥作用,也应先用肝素,后给纤溶抑制剂、输血及纤维蛋白原等。对急性DIC,特别是伴有新鲜创口、创面等病情较复杂的病例,肝素的应用要谨慎,如果使用不当,有加重出血的危险;对慢性或亚急性DIC,没有血管损伤及新鲜创面,使用比较安全。对疑似DIC的病人,例如有DIC的倾向而3P试验或其他化验检查阴性,或3P试验阳性而无临床出血症状者,可暂不用肝素,待检查结果及临床表现明确支持DIC时,即用肝素治疗。目前对肝素应用的指征,看法尚无统一,但大多数人认为,凡诊断明确并有用药指征的,应争取早用。肝素治疗失败的因素包括:①用药指征不当,尤其是诊断不甚明确;②用药时间过晚,病情已成为不可逆性;③体内的ATⅢ耗竭,使肝素不能发挥正常的作用;④剂量掌握不当;⑤酸中毒未纠正,使肝素丧失活性。

    有下列情况时,应用肝素要特别谨慎,以免加重出血:①在DIC后期,病理变化已转为以纤维蛋白溶解为主而出血主要涉及纤溶及大量FDP的关系,而不是凝血因子的消耗;②手术创口尚未愈合;③原有严重出血如肺结核咯血、溃疡病出血或脑溢血等;④有明显肝肾功能不良者;⑤原有造血功能障碍和血小板减少者。

    肝素的剂量及用法:一般采用中等剂量,每4~6小时静脉注射50mg或连续静脉滴注(每小时滴10mg左右)。24小时用量为200~300mg(每100mg=12500U),每次静注前需测凝血时间(试管法),使控制在20~30分钟之间,适当调整肝素剂量,一直用至DIC检查指标恢复正常。

    3.抗血小板凝集药物:常用者为潘生丁,400~600mg/d,分3次口服,或将100~200mg置于100ml葡萄糖液体中静脉滴注,每4~6小时重复1次。阿司匹林1.2~1.5g/d,分3次口服。两者合用则需减少剂量。适用于轻型DIC或高度怀疑DIC而未能肯定诊断者。低分子右旋糖酐降低血液黏滞度,抑制血小板聚集,一般用量为500~1000ml静脉滴注,主要用于早期DIC,诊断尚未完全肯定者,也可与潘生丁合用。

    4.AT-Ⅲ浓缩剂及合成抗凝血酶剂的应用:实验证明,AT-Ⅲ下降到一定水平时,即使增加肝素量也不能提高其抗凝作用,有人认为AT-Ⅲ水平低至正常的50%时,就应补充AT-Ⅲ。日本有人在静滴肝素10000U/d,同时静脉滴注AT-Ⅲ1500U/d,相当于血浆1500ml的含量。

    5.补充血小板及凝血因子:在未用肝素前输血或给纤维蛋白原时,可为微血栓提供凝血的基质,促进DIC的发展。但如凝血因子过低时,应用肝素可加重出血。应当输血(最好鲜血)或补充纤维蛋白原,后者每克制剂可提高血浆纤维蛋白原25mg/dl,纤维蛋白原浓度超过100mg/dl时才有止血作用。

    6.抗纤溶药物的应用:在DIC早期,纤溶本身是一种生理性的保护机制,故一般不主张应用抗纤溶药物。早期使用反使病情恶化可能。但在DIC后期继发性纤溶成为出血的主要矛盾时,则可适当应用抗纤溶药物。这类药物应在足量肝素治疗下应用。只有当已无凝血消耗而主要为继发性纤溶继续进行时,方可单独应用抗纤溶药物。常用的药物包括b氨基己酸(6EACA)2~6g/d,静脉滴注,抗纤溶芳酸(对羧基节胺,简称PAMBA)200~400mg/d,或止血环酸(AMCHA)200~500mg/d,用葡萄糖液稀释后缓慢静脉滴注或注射。有人主张血中有大量纤溶酶时可采用抑肽酶,试用剂量为8~10万U,静脉注射,好转后减量,每2小时用1万U。

    7.中医中药:常用的为活血化瘀的中药药物如复方丹参注射液、肝芎嗪、参附注射液及刺参酸性黏多糖等,对治疗DIC中有一定疗效。

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